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双抗ADC系列第五期 | 从微管抑制剂到拓扑异构酶抑制剂：双特异性ADC有效载荷全解析

08月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

细胞毒性有效载荷是双特异性抗体药物偶联物（BsADC）进入癌细胞并发生内吞后发挥细胞毒作用的“弹头”。作为BsADC不可或缺的核心组分，有效载荷对药物的整体抗肿瘤效果与潜在不良反应特征均起到决定性作用。

有效载荷的活性与理化性质直接影响 ADC 药物的抗肿瘤疗效，其作用机制也是决定 ADC 临床表现（如不良反应谱）的关键因素。此外，ADC 有效载荷的细胞毒性强度、免疫原性、制备与循环过程中的储存稳定性、水溶性及可修饰性等其他特性，同样具有重要的研发价值。

理想的有效载荷需具备以下特性：

第一，需具备足够强的细胞毒性，对目标肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC₅₀）通常处于皮摩尔（pM）至低纳摩尔（nM）级别（例如 0.01~1.01 nM）。ADC 有效载荷之所以需要极强的效价，根本原因在于真正能够抵达每个肿瘤细胞胞质的药物分子数量极少。这一现象由两方面因素共同导致：一是安全且具备高度特异性的抗原靶点数量有限；二是整体递送效率偏低 —— 抗体在实体瘤中穿透性较差，加之内吞过程本身效率不高，共同造成了递送效率的不足。

第二，有效载荷需具备足够的亲水性，或带有极性基团、增溶连接子等结构特征，以实现良好的水溶性（通常目标浓度＞0.1~1.1 mg/mL），避免 ADC 在制剂配制与体循环过程中发生聚集。

第三，ADC 有效载荷需具备极低的免疫原性。蛋白类药物存在诱发免疫原性的风险，不仅可能削弱 ADC 的疗效，严重时甚至可导致治疗患者死亡。

第四，高稳定性是核心要求。连接子 - 有效载荷复合物需在体循环中保持稳定，以最大程度降低药物提前释放引发的脱靶毒性，理想状态下其血浆半衰期应超过 7 天。理想的连接子需要在循环中的稳定性与肿瘤内细胞毒性有效载荷的精准高效释放之间实现精妙平衡。此外，偶联完成的 ADC 制剂需具备优异的化学稳定性，降解与聚集程度降至最低，可通过尺寸排阻色谱（SEC）、沉降速度分析型超速离心（SV-AUC）等技术进行评估。

第五，ADC 有效载荷需具备可修饰的功能基团，且修饰过程不会显著影响其效价。有效载荷必须带有可修饰的功能基团或可与单克隆抗体偶联的位点，修饰位点需经过审慎筛选，以保留母药的活性。更重要的是，当采用不可裂解连接子时，即便抗体发生降解，有效载荷仍需保持其效价。

最后，ADC 有效载荷需具备发挥旁观者效应的潜力。部分 ADC 药物经内吞后，可释放出分子量小、不带电荷、可穿透细胞膜的疏水性分子，这类分子可透过细胞膜扩散，杀伤邻近抗原表达阴性的肿瘤细胞。这一过程被称为 “旁观者效应”，对于抗原表达不均一的肿瘤具有重要的治疗意义。

目前，ADC 中应用的细胞毒性有效载荷主要包括强效微管抑制剂、DNA 损伤剂与免疫调节剂。

微管是真核细胞细胞骨架的重要组成部分，在维持细胞形态、信号转导、细胞器转运、细胞运动、细胞分裂与有丝分裂等多项细胞功能中发挥关键作用，是肿瘤治疗的重要靶点。微管由微管蛋白聚合而成，微管抑制剂通过与微管蛋白结合，干扰微管的动态聚合与解聚平衡，将细胞周期阻滞于 G2/M 期，最终诱导细胞凋亡。

与微管蛋白抑制剂相比，卡奇霉素、多卡霉素类等 DNA 损伤剂可作用于细胞周期的全阶段，且在实体瘤中已证实具有疗效。既往观点认为，由于 DNA 损伤类有效载荷效价极强，每个肿瘤细胞仅需少量药物分子即可实现杀伤效果。但吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体等部分超高效 DNA 嵌入剂的临床研发，因显著的脱靶毒性遭遇瓶颈，该毒性可能与其造成的持续性 DNA 损伤及旁观者效应相关。

与之相比，DXd、SN-38 等拓扑异构酶 I 抑制剂已成为一类极具临床价值的 DNA 损伤类有效载荷，在高效价与可控的安全性之间实现了良好平衡，德曲妥珠单抗（T-DXd）等 ADC 药物的临床成功便是有力佐证。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑：lcm
排版编辑：lcm

08月19日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

ADC 有效载荷需要极强的效价