您好,欢迎您

双抗ADC系列第四期 | 可裂解还是不可裂解?双特异性ADC连接子的关键取舍

08月19日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

连接子是连接抗体与细胞毒性有效载荷的结构,是决定双特异性抗体药物偶联物(BsADC)功能的核心组分。

连接子赋予BsADC两大核心特性:一是在体循环中保持高度稳定;二是可在靶组织内特异性释放有效载荷。
 
第一类为可裂解连接子,其设计初衷是在肿瘤微环境或癌细胞内部被选择性裂解,进而释放细胞毒性有效载荷。目前应用最广泛、且已获临床验证的方案是酶促可裂解连接子,这类连接子利用溶酶体中特定蛋白酶(如组织蛋白酶B)的高活性发挥裂解作用。其他重要作用机制还包括:酸敏感连接子可在内溶酶体的低pH环境(pH约4.5~5.0,远低于血液pH 7.4)中发生水解;还原型二硫键连接子则可在胞质内高浓度还原剂(如谷胱甘肽,GSH)的作用下发生裂解。
 
基于上述作用机制,可裂解连接子主要分为三大类:

蛋白酶可裂解连接子:以缬氨酸 - 瓜氨酸(Val-Cit)二肽为代表,在血浆中稳定性良好,仅在ADC发生内吞后,被组织蛋白酶B等溶酶体蛋白酶选择性裂解。该技术路线是多款现代ADC药物的核心设计基础,维布妥昔单抗便采用了这一方案。

酸敏感连接子:以腙键为代表,设计原理是在内溶酶体系统的酸性腔室中发生水解;但这类连接子在中性pH环境下也存在水解倾向,易导致有效载荷提前释放,引发脱靶毒性 —— 第一代ADC药物吉妥珠单抗奥唑米星便暴露了这一局限性。

二硫键连接子:依赖胞质内的高还原电位,通过谷胱甘肽实现裂解。通过结构工程引入空间位阻,可提升二硫键连接子的体内稳定性。

除靶向释放特性外,可裂解连接子的另一核心优势是可生成能穿透细胞膜的有效载荷代谢产物。这一特性可介导旁观者效应:细胞毒性药物可从抗原阳性的肿瘤细胞中扩散,杀伤邻近的抗原阴性癌细胞,该效应对于克服肿瘤异质性至关重要。归根结底,所有可裂解连接子技术的核心挑战,都在于如何在强效抗肿瘤活性与提前裂解引发的脱靶毒性风险之间取得平衡。
 
第二类为不可裂解连接子。与可裂解连接子不同,这类结构不存在可触发裂解的化学反应位点,连接子本身会成为有效载荷的组成部分。以SMCC为代表的不可裂解连接子,血浆稳定性极强,仅能在溶酶体内发生降解并释放有效载荷。这类连接子设计通常具备更优的血浆稳定性,可最大程度减少有效载荷的提前释放,进而拓宽治疗指数。
 
但需要明确的是,不可裂解连接子并非完全不存在脱靶毒性。例如,部分采用不可裂解连接子的ADC药物与显著的眼部毒性有关,这说明释放后的有效载荷代谢产物仍可对敏感组织造成影响。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑:lcm
排版编辑:lcm
版权声明
本文专供医学专业人士参考,未经著作人许可,不可出版发行。同时,欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明"转自:良医汇-肿瘤医生APP"。