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双抗ADC系列第三期 | 双靶并非简单相加：双特异性ADC靶点选择的关键逻辑

08月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性抗体可结合同一抗原或不同抗原上的两个不同表位。凭借对可溶性抗原或细胞表面抗原的双重特异性，双特异性抗体可发挥天然抗体不具备的生物学活性，为临床治疗应用提供了丰富的可能性。

必须明确区分双特异性抗体与双表位抗体：双特异性抗体是一个广义范畴，定义为可结合两种不同抗原或表位的抗体。该范畴可分为两大类：一类可结合两种完全不同的抗原（如HER2与CD63）；另一类为双表位抗体，是双特异性抗体中的特殊亚型，可结合同一抗原上两个互不重叠的独立表位（如HER2的两个不同结构域）。因此，所有双表位抗体都属于双特异性抗体，但并非所有双特异性抗体都是双表位抗体。

两种策略均应用于双特异性抗体药物偶联物（BsADC）的设计中：双表位靶向主要用于促进受体聚集、提升内吞效率；而针对不同抗原的双特异性靶向，则可激活不同的生物学通路，或利用不同受体的内吞速率差异发挥作用。

抗体由两条重链与两条轻链组成，包含Fc区与Fab区。构建ADC时，对抗体骨架的核心要求包括适宜的循环半衰期与低免疫原性。近期综述显示，目前已报道的双特异性抗体形式超过100种。尽管分子结构各不相同，但几乎所有形式都可归为两大类：基于片段的bsAb与基于Fc的bsAb。

基于片段的bsAb仅由抗体可变结构域组成，是双特异性抗体形式中的重要类别。其分子尺寸通常小于基于Fc的bsAb，因此体内组织穿透性更佳；同时，由于失去与Fcγ受体（FcγR）的结合能力，Fc介导的非特异性药物摄取也相应减少。但另一方面，失去与新生儿Fc受体（FcRn）的结合能力，会导致其血浆半衰期相对较短。

为突破这一局限，学界正在积极探索聚乙二醇修饰、引入白蛋白结合基序等策略，以延长这类小分子结构的血浆半衰期。这也形成了一个核心的设计权衡：优化组织穿透性往往以缩短血浆留存时间为代价，反之亦然。

基于片段的bsAb形式多样，其中三种在临床前与临床研究中应用最为广泛：串联单链可变片段（tandem scFvs）、双亲和重定向蛋白（DART）与串联双抗体（TandAbs）。

基于Fc的bsAb含有同源或异源二聚化Fc结构域（少数仅含CH3结构域），Fab、scFv或单域抗体通过肽段连接子与Fc结构域相连。含Fc结构域的BsADC具备更多附加抗肿瘤效应，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、免疫吞噬作用与细胞因子释放，多途径共同发挥肿瘤杀伤作用。

但在内吞过程中，抗体与FcγR的结合可能导致BsADC在正常组织中发生内吞，进而引发脱靶毒性。可通过Fc工程改造降低这一风险，例如引入点突变（如L234A/L235A或N297A），以减弱或消除FcγR结合能力，从而最大程度降低Fc介导的、非抗原依赖的药物摄取。

尽管这一挑战是所有含Fc结构域ADC的共性问题，但BsADC的双靶向特性要求对Fc功能进行尤为精细的优化，以平衡潜在疗效（如ADCC效应）与脱靶毒性风险。

基于Fc的bsAb可进一步分为对称型与不对称型两大类。对称型基于Fc的bsAb通常在多肽链的N端和/或C端带有额外的Fv或scFv结构，分子尺寸大于常规IgG抗体。而不对称型基于Fc的bsAb，通过两条经工程改造的Fc链优先发生异源二聚化制备而成，其分子大小与形态和常规IgG一致，抗体的两条臂分别识别不同的抗原。

BsADC构建的核心要点，在于审慎筛选适配的靶点组合。靶点选择是ADC研发成功的基础前提，对最终的治疗窗宽度与全身毒性水平具有决定性影响。理想状态下，ADC的靶点抗原需在癌细胞表面高表达，而在正常健康组织中不表达或表达量极低可忽略。

由于BsADC具备独特的双靶向特性，必须全面考量抗原组合带来的深层影响，相关因素包括内吞效率、受体循环再利用、周转速率、溶酶体降解过程，以及作用机制的适配性等。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

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