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双抗ADC系列第二期 | 双特异性ADC核心设计策略解析

08月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性抗体药物偶联物（BsADC）的核心结构包括双特异性抗体（bsAb）、连接子与有效载荷。BsADC与癌细胞表面抗原结合后，通过受体介导的内吞作用进入细胞，连接子或抗体在内溶酶体腔室中发生降解，进而释放出有效载荷。

BsADC的研发需综合考量多方面因素，包括靶点抗原的生物学特性、抗体特异性、有效载荷的细胞毒性与作用机制、连接子的稳定性与可裂解特性，以及偶联位点。

除上述因素外，双靶向策略的一项固有考量是：两种靶点抗原可能需要在同一肿瘤细胞上共表达，才能发挥最优活性。从理论上讲，这一特性与单特异性ADC相比可能会缩小靶细胞的范围。但两项关键因素抵消了这一潜在局限：其一，双阳性细胞中内吞效率与效价的提升，可更彻底地清除这一核心细胞亚群；其二，也是至关重要的一点，可裂解连接子能够发挥旁观者效应：在双阳性细胞中释放的可穿透细胞膜的有效载荷，可扩散并杀伤仅表达一种靶点抗原、甚至不表达靶点抗原的邻近肿瘤细胞。该效应对于克服肿瘤异质性、实现全面的肿瘤细胞杀伤至关重要。

BsADC的结构整合了多个关键设计要素，这些要素共同决定了药物的治疗疗效与安全性特征。核心设计要素包括双特异性抗体形式、连接子化学结构与细胞毒性有效载荷，每一项均具备独特的策略优势。

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图：BsADC的核心设计要素与策略

如上图所示：（A）BsADC的基本结构，由双特异性抗体、化学连接子与细胞毒性有效载荷组成。（B）双特异性抗体形式分类，可分为双抗原靶向（如HER2×CD63）与双表位靶向（如HER2胞外域2×胞外域4）两类。（C）连接子技术，详细涵盖可裂解连接子与不可裂解连接子（如SMCC）；其中可裂解连接子包括蛋白酶可裂解型（如缬氨酸 - 瓜氨酸）、还原敏感型（如二硫键）与酸敏感型（如腙键）。（D）各类有效载荷类别，包括微管抑制剂（如澳瑞他汀类、美登素类）、DNA损伤剂（如卡奇霉素、多卡霉素类、吡咯并苯二氮卓类）、拓扑异构酶I抑制剂（如DXd、SN-38），以及其他新兴有效载荷（如鹅膏蕈碱等RNA聚合酶II抑制剂）。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑：lcm
排版编辑：lcm

08月19日

叶建蔚

新疆医科大学第一附属医院 | 肿瘤内科

排除其他因素分层分析