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双抗ADC系列第一期 | 双特异性ADC如何破解耐药与递送难题？

08月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌的治疗格局已发生深刻变革，迈入精准分子分型与个体化治疗时代。尽管取得了上述进展，原发性与获得性耐药、显著的肿瘤异质性以及靶点逃逸等严峻挑战，仍是实现持久临床应答的主要瓶颈。

抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体通过化学连接子与细胞毒性药物（即有效载荷）偶联而成。ADC属于载体化化疗药物，可将强效细胞毒性药物选择性递送至肿瘤内部。传统ADC通过随机偶联技术制备，会形成药物抗体比（DAR）和偶联位点各异的异质性分子混合物。而当前的主流发展趋势是采用位点特异性偶联技术（如半胱氨酸工程改造、引入非天然氨基酸或酶促偶联），这类技术可制备出DAR明确的均一性ADC。与异质性ADC相比，均一性ADC通常具备更优的药代动力学特性、更高的稳定性以及更宽的治疗窗。

目前，ADC已成为一类重要的肿瘤治疗药物。尽管肿瘤治疗领域不断取得突破，但原发性与获得性耐药始终是治疗成功的主要障碍。已有研究报道了多种ADC耐药机制，包括抗原相关耐药、内吞过程受阻、溶酶体功能受损、药物外排泵作用以及靶点改变等。

针对上述挑战，一种前沿思路是将连接子 - 有效载荷复合物与双特异性抗体（BsAb）偶联，由此诞生了双特异性抗体药物偶联物（BsADC）的概念。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的成功应用，有力印证了这种双靶向策略的临床合理性。该标准治疗方案分别作用于HER2的IV区与II区，可协同抑制HER2信号通路，目前已成为转移性与早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案，为双靶向策略提供了坚实的概念验证基础。

与传统ADC相比，BsADC独特的双表位/双靶点结合模式，不仅可结合实体瘤中共表达的抗原以提升选择性，还能显著提高内吞效率。这些独特优势使BsADC成为下一代ADC领域的重要发展方向。

BsADC提升内吞效率的机制具有多面性，也是其优于传统ADC的核心优势。如图所示，这种提升可通过多种机制实现：（1）协同内吞与受体聚集：结合同一抗原上两个非重叠表位的双表位BsADC，可使受体发生交联与聚集，形成大分子聚集体，从而通过内吞作用实现更高效的细胞摄取。（2）利用快速内吞受体：同时靶向肿瘤相关抗原（如HER2）与另一种快速内吞受体（如CD63、PRLR）的BsADC，可借助后者高效的内吞机制，即便主要肿瘤抗原的内吞动力学较差，也能将ADC有效“穿梭”至细胞内部。

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图：BsADC的内吞增强机制

传统单特异性ADC的内吞效率有限。与之相比，BsADC主要通过两种策略提升有效载荷递送效率：双表位BsADC通过结合同一肿瘤相关抗原上的两个不同表位，诱导受体聚集并实现高效内吞。双特异性ADC同时结合肿瘤特异性抗原与可快速内吞的“穿梭”受体（如CD63），劫持后者的高效内吞通路以提升细胞摄取水平。被内吞的复合物经早期内体、晚期内体转运至溶酶体，在溶酶体内释放细胞毒性有效载荷。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑：lcm
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