共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过与 BTK 蛋白第 481 位半胱氨酸（C481）形成共价键发挥作用，这一结合方式也构成了耐药的主要通路——当 C481 位点突变时，药物抑制作用随之减弱。C481S 突变因此被视为经典耐药机制，也是非共价 BTK 抑制剂研发的直接动因。但临床观察显示，并非所有治疗失败的患者都能检出该突变；另有一部分患者在治疗之初即携带影响预后的驱动突变，其进展可能反映肿瘤本身的侵袭性，而非治疗压力下新产生的耐药。区分这两种情形，对后线方案的选择具有直接意义，却需要在同一研究框架内完成基线与进展时的配对基因分析。近日，由美国 Dana-Farber 癌症研究所 Jennifer R. Brown 教授担任第一作者的 ALPINE 研究转化医学分析发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究对 52 例进展患者的分析证实，仅 8 例在进展时获得 BTK 突变（其中 82.4% 为 C481 位点），而 48 例在基线即已存在驱动突变，提示疾病进展并非全部源于治疗期间新出现的耐药[1]。
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分析人群：ALPINE研究中52例发生疾病进展的患者（泽布替尼组24例、伊布替尼组28例），中位随访25.7个月。
突变分布：8例患者在进展时获得BTK突变（泽布替尼组5例、伊布替尼组3例），其中82.4%为C481位点突变。
关键发现：52例中48例在基线即已存在驱动突变，提示疾病进展并非全部源于治疗期间新出现的耐药突变。
研究背景：BTK抑制剂的耐药机制
共价BTK抑制剂通过与C481位点形成共价键发挥作用。这一结合方式带来了持久的靶点占据，也构成了耐药的主要通路：当 C481 位点发生突变时，共价键无法形成，药物的抑制作用随之减弱。
C481S 突变因此被视为共价 BTK 抑制剂耐药的经典机制，也是非共价 BTK 抑制剂研发的直接动因。然而临床观察显示，并非所有治疗失败的患者都能检出该突变，说明耐药机制并不单一。
另一类值得关注的情况是：部分患者在治疗开始时即携带影响预后的驱动突变，其疾病进展可能反映的是肿瘤本身的侵袭性生物学特征，而非治疗压力下新产生的耐药。区分这两种情形，对后续治疗选择具有直接意义——前者提示应更换作用机制，后者则可能需要更强的联合方案。
要回答这一问题，需要在同一研究框架内对进展患者进行系统的基线与进展时配对基因分析。ALPINE 研究为此提供了条件。
研究设计：配对分析区分基线突变与获得性突变
ALPINE 是泽布替尼与伊布替尼在复发难治 CLL/SLL 中的头对头 Ⅲ 期研究[2]。本次分析针对该研究中发生疾病进展的患者，共纳入 52 例（泽布替尼组 24 例、伊布替尼组 28 例），中位随访 25.7 个月[1]。
分析的核心方法是配对比较：既检测患者进展时的突变状态，也回溯其基线样本，从而判断某个突变究竟是治疗期间新获得的，还是治疗开始前即已存在。这一区分是本研究设计的关键所在——单纯检测进展时的突变谱无法回答突变的来源问题。
两个治疗组的进展例数接近（24 例与 28 例），使得组间比较具备基本的可比性，尽管样本量总体偏小限制了统计推断的强度。
主要结果：基线驱动突变比获得性突变更为普遍
在 52 例进展患者中，8 例在进展时获得 BTK 突变（泽布替尼组 5 例、伊布替尼组 3 例）[1]。这一比例意味着约六分之一的进展患者可归因于经典的 BTK 靶点突变，而多数患者的进展并不伴随该机制。
在检出的 BTK 突变中，82.4% 为 C481 位点突变[1]，与共价 BTK 抑制剂的已知耐药机制一致。此外，泽布替尼组中有 12.5% 的患者出现非 C481 位点突变[1]。非 C481 突变的临床意义目前尚不明确，其对非共价 BTK 抑制剂敏感性的影响仍需进一步研究。
本研究最值得关注的发现在另一处：52 例患者中有 48 例在基线即已存在驱动突变[1]。换言之，绝大多数最终发生进展的患者，在开始治疗之前其肿瘤就已携带影响预后的基因改变。这一结果提示，BTK 抑制剂治疗失败在相当程度上反映的是疾病本身的生物学特征，而非单纯的治疗压力选择。主要结果如表1所示。
表1 ALPINE研究进展患者的突变分析结果
临床意义：突变监测的价值仍待明确
本研究属于转化医学分析，其临床价值不在于安全性数据，而在于对治疗决策路径的提示。
从耐药监测的角度看，一个自然的设想是：能否通过定期检测 BTK 突变来预警疾病进展？目前的数据尚不支持这一做法成为常规。本研究中仅有 8 例患者检出获得性 BTK 突变，若以此作为监测指标，多数进展患者会被漏检。
更具操作意义的提示来自基线层面。既然 48/52 的进展患者在基线即携带驱动突变，那么治疗开始前的基因评估——包括 TP53 通路状态与其他已知预后标志——对于识别高风险人群、规划随访强度可能更有价值。
需要说明的是，本研究的样本量限制了任何强推断。8 例获得性 BTK 突变在两组间的分布（5 例与 3 例）差异极小，不能据此比较两种药物的耐药特征。
专家点评
这项分析的价值在于纠正了一个流行但不够准确的认识。在关于 BTK 抑制剂耐药的讨论中，C481S 突变常被当作治疗失败的主要解释；而本研究显示，在实际发生进展的患者中，能检出获得性 BTK 突变的仅占少数，绝大多数患者在治疗之初就携带了驱动突变。
这一发现改变了对「耐药」这一概念的理解框架。治疗失败不应被一概视为「药物被肿瘤攻克」，也可能是「肿瘤本身从一开始就具备更强的侵袭性」。两种情形对应的应对策略不同：前者提示换用作用机制不同的药物，后者则更需要在治疗初期即考虑强化方案或更密集的随访。
研究中还有一处细节值得留意。泽布替尼组出现非 C481 位点突变的比例为 12.5%，这一现象在既往报道中也有提及[3]。其临床含义目前尚不清楚——非 C481 突变是否影响后续非共价 BTK 抑制剂的疗效，是一个需要专门研究回答的问题。
局限性方面，最突出的是样本量。52 例进展患者中仅 8 例检出获得性 BTK 突变，任何基于这 8 例的组间比较都缺乏统计效能。此外，突变检测的灵敏度阈值会影响低频克隆的检出，不同研究之间的检出率因此难以直接比较。
从药物研发的角度看，这一结果也有提示意义。非共价 BTK 抑制剂的设计初衷是绕开 C481 位点突变，理论上应能覆盖共价药物耐药后的人群。但如果多数进展患者并非因 C481 突变而失败，那么非共价药物在这部分患者中的获益幅度可能不及预期——其临床价值需要按耐药机制分层评估，而非笼统地应用于所有 BTK 抑制剂治疗失败者。
同样值得思考的是「进展」这一终点的复合性质。CLL 患者的疾病进展既可能是原有克隆的增殖，也可能是 Richter 转化等更具侵袭性的演变。两类事件的分子基础与临床处理截然不同，而在多数研究的统计口径中被合并计入同一终点。本研究强调基线驱动突变的重要性，某种程度上也是在提示：进展的异质性需要更细致的刻画。
对临床实践而言，这项研究给出的提示是务实的：治疗前的基因评估价值可能高于治疗中的耐药突变监测。在中国临床条件下，将 TP53 通路检测与已知驱动突变纳入初始评估流程，比在进展后才追查耐药机制更具决策意义。
[1] Brown JR, et al. Acquired mutations in patients with relapsed/refractory CLL who progressed in the ALPINE study. Blood Adv. 2025;9(8):1918-1926.
[2] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
[3] Tam CS, et al. Novel mechanisms of resistance in CLL: variant BTK mutations in second-generation and noncovalent BTK inhibitors. Blood. 2025;145(10):1005-1009.
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