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从80.4%总缓解率到24个月缓解持续：索托克拉联合泽布替尼的MCL数据

08月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂可抑制B细胞受体信号，BCL-2抑制剂则恢复线粒体凋亡，两类药物联合具有机制互补性。BGB-11417-101研究的复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）队列评价索托克拉联合泽布替尼的疗效与安全性。EHA 2026最新分析纳入51例患者，其中320 mg推荐2期剂量队列27例。全体总缓解率为80.4%，完全缓解率为60.8%；320 mg队列总缓解率为81.5%，完全缓解率为59.3%，24个月缓解持续率为78.3%。本文采用2026年正式海报的最新数据，分析双靶联合的缓解深度、持久性及研究边界。

本期速览

双靶联合具有明确机制基础：泽布替尼先导治疗后加用索托克拉，分别抑制BTK信号和BCL-2介导的凋亡逃逸。
缓解深度较高：51例全体患者总缓解率为80.4%、完全缓解率为60.8%；320 mg队列对应为81.5%和59.3%。
最新长随访支持持续缓解：全体中位研究随访28.3个月、320 mg队列24.1个月，该队列中位缓解持续时间尚未达到，24个月缓解持续率为78.3%。
未观察到TLS：全研究未报告实验室或临床肿瘤溶解综合征；全体≥3级不良事件发生率为64.7%，最常见为中性粒细胞减少。

Part 1. 从控制信号到恢复凋亡，双靶联合具有互补逻辑

MCL细胞的生存同时依赖B细胞受体信号和抗凋亡蛋白。BTK抑制剂阻断上游增殖与迁移信号，能够快速降低淋巴结肿瘤负荷；BCL-2抑制剂直接作用于线粒体凋亡通路，使肿瘤细胞重新进入程序性死亡。两者的作用环节不同，联合的理论目标不是简单叠加缓解率，而是减少残存克隆并提高完全缓解（CR）的比例。

随机3期SYMPATICO研究已经为“BTK抑制剂＋BCL-2抑制剂”提供了概念验证：在R/R MCL中，伊布替尼联合维奈克拉较伊布替尼联合安慰剂延长中位无进展生存期（31.9个月对22.1个月），CR率由32%提高至54%^[1]。这说明BCL-2抑制并非仅在实验室中与BTK抑制协同，而是能够在随机研究中增加缓解深度。

索托克拉联合泽布替尼研究则要回答另一层问题：使用选择性更高的新一代药物后，能否在保持口服治疗便利性的同时获得较高CR率和较持久的缓解。由于研究为1/1b期、非随机设计，它提供的是早期临床证据，不能与SYMPATICO直接比较，也不能据此判断不同BCL-2抑制剂或BTK抑制剂的相对优劣。

Part 2. 泽布替尼先导8～12周后加入索托克拉

BGB-11417-101的R/R MCL队列共纳入51例患者，索托克拉剂量包括80 mg、160 mg、320 mg和640 mg；其中27例进入320 mg推荐2期剂量队列。治疗先给予泽布替尼8～12周，随后加入索托克拉并逐步增加剂量^[2]。先导阶段可以先降低肿瘤负荷，也有助于观察BTK抑制剂单独治疗期间的疾病变化。

全体患者中位年龄68岁，中位既往治疗线数为1线；80.4%仅接受过1线既往治疗，7.8%既往接受过BTK抑制剂，27.5%接受过自体造血干细胞移植。TP53突变在全体患者中占41.2%，提示队列富集了分子高危患者^[2]。

研究数据还揭示了先导设计的局限：51例患者中有5例在泽布替尼先导期间发生疾病进展，未开始联合治疗；所有最佳疗效为疾病进展的7例患者，均在先导阶段已经进展^[2]。因此，全体入组人群的ORR既反映联合方案活性，也受到先导阶段早期进展的影响。对病情增长迅速的患者，较长先导期是否合适，需要结合疾病负荷和临床稳定性判断。

Part 3. 320 mg队列ORR为81.5%，24个月DOR率为78.3%

在51例可评价患者中，总缓解率（ORR）为80.4%，CR率为60.8%；320 mg队列的ORR为81.5%，CR率为59.3%^[2]。320 mg队列达到CR的中位时间为5.2个月，说明缓解深度可能随治疗延长而提高，过早评价可能低估最终CR比例。

2026年3月1日数据截止时，全体51例患者的中位研究随访为28.3个月，320 mg队列为24.1个月。该队列中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，24个月DOR率为78.3%（95%置信区间51.3%～91.4%）；中位无进展生存期（PFS）亦未达到，24个月PFS率为69.1%（95%置信区间47.3%～83.4%）^[2]。较宽的置信区间反映了27例样本量的不确定性，点估计不应脱离置信区间单独解读。

全体21例TP53突变患者的ORR为82%、CR率为62%，与全体人群的80.4%和60.8%接近^[2]。在一个TP53突变占41.2%的队列中，这一结果提示双靶联合在分子高危患者中同样观察到缓解，但亚组例数有限、未作随机分层，也没有长期随访支持，只适合描述，不能理解为高危生物学的影响已被消除，也不能用于与其他TP53突变队列作疗效排序。

研究允许接受至少96周联合治疗的部分患者择期停药。7例择期停药者在数据截止时有6例仍未进展，中位停药后观察12.0个月^[2]。这一探索提示部分深度缓解患者可能存在停止治疗的空间，但例数过少，尚不足以形成固定疗程策略，更不能将MCL直接套入慢性淋巴细胞白血病的MRD导向停药模式。

Part 4. 未见TLS，但感染和骨髓抑制仍需重视

全研究未报告实验室或临床肿瘤溶解综合征（TLS）^[2]。这可能与泽布替尼先导降低肿瘤负荷、索托克拉逐步爬坡以及研究入组与监测有关。该结果不能外推为索托克拉在MCL中“没有TLS风险”：其单药注册研究的MCL安全性人群中TLS发生率为7.0%^[3]。联合方案仍应在治疗前评估TLS风险，并按方案实施水化、降尿酸和实验室监测。

全体患者任何级别治疗期间不良事件发生率为96.1%，≥3级不良事件为64.7%，严重不良事件为41.2%。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，发生率21.6%；严重不良事件中肺炎最常见，发生率15.7%^[2]。不良事件导致5例患者同时停用两药，另有3例仅停用泽布替尼，没有患者因单独归因于索托克拉的不良事件而仅停用索托克拉。

研究报告4例不良事件相关死亡，包括肺炎、腹腔脓毒症、脑病以及疾病进展所致胸腔积液，其中仅肺炎被判断与两种研究药物相关^[2]。这组信息说明，联合方案的安全性评价不能只看TLS。对中性粒细胞减少、肺炎和机会性感染的预防与早期处理，是维持治疗持续性的关键。

CELESTIAL-RRMCL最终将回答这种早期深缓解能否转换为随机对照的PFS增益。在结果公布前，320 mg队列的24个月DOR率只能说明缓解者的持续性，不能提前等同于全体患者的2年PFS，更不能据此宣称优于其他双靶组合。

临床应用还需考虑方案进入顺序。泽布替尼先导可降低肿瘤负荷，理论上有利于后续索托克拉爬坡，但先导时长和监测应遵循研究或说明书要求。对快速进展患者，等待减瘤与及时换机制之间需要个体判断。

小结

BGB-11417-101的长随访结果显示，索托克拉联合泽布替尼在R/R MCL中可带来较高比例的深度缓解：全体ORR为80.4%、CR率为60.8%；320 mg队列ORR为81.5%、CR率为59.3%，24个月DOR率为78.3%，且未观察到TLS。择期停药后的初步观察也为有限疗程提出了研究问题。

这些结果仍需放在1/1b期、单臂、样本量较小的证据层级内解读。320 mg队列仅27例，既往BTK抑制剂经治者比例不高，部分患者在泽布替尼先导期间即进展；TP53突变亚组虽有相近缓解率，但例数仅21例且随访有限。正在进行的CELESTIAL-RRMCL随机双盲3期研究，将直接比较索托克拉＋泽布替尼与安慰剂＋泽布替尼，才能判断在泽布替尼基础上加入索托克拉是否真正延长PFS^[4]。

参考文献

[1] Wang M, Jurczak W, Trneny M, et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: the phase 3 SYMPATICO study. Lancet Oncol. 2025;26(2):200-213.
[2] Soumerai JD, et al. Combination treatment with sonrotoclax and zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: updated safety and efficacy. EHA 2026: Abstract PF933.
[3] BeOne Medicines. BEQALZI (sonrotoclax) tablets: US prescribing information. 2026.
[4] ClinicalTrials.gov. A study of sonrotoclax plus zanubrutinib versus placebo plus zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma (CELESTIAL-RRMCL), NCT06742996.

责任编辑：肿瘤资讯-Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Yuna