首页 > 文章详情

MRD阴性，能否按下治疗“暂停键”？——从证据到实践，精准停药与降阶梯的边界探索

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，微小残留病（MRD）检测正逐步改变多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，但MRD阴性是否足以成为停药或降阶梯的“通行证”，临床实践中仍面临诸多未知与挑战。围绕MRD指导下的治疗决策、高危患者的强度维持、检测方法的选择与成本平衡，以及从“持续治疗”向“有限治疗”理念跨越中的患者沟通与随访管理等核心议题，【肿瘤资讯】邀请到湖南省肿瘤医院黄利军教授结合临床研究证据与本中心真实世界经验，分享了理性而务实的见解。

点击观看黄利军教授访谈

MRD阴性≠安全停药：证据在哪？边界在哪？

黄利军教授：关于MRD阴性能否作为停药或降阶梯的可靠依据，目前临床研究已进行相应探索。多项关键研究（如PROCESS研究、GRIFFIN研究、MASTER研究等）均显示，MRD阴性率与无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）呈现一定关联性，其中MRD持续阴性在预判生存预后方面具有重要价值。

然而，不同研究间MRD阴性阈值存在差异（部分采用10⁻⁵，部分采用10⁻⁶），检测方法亦有所不同——流式细胞术相对经济、操作性强但准确性欠佳，二代测序更为准确但费用较高，且许多基层或医疗中心尚无法达到10⁻⁶水平的二代测序检测标准，因此在检测方法和标准上仍存在差异，目前多数关于MRD指导停药或降阶梯的证据仍来源于临床研究层面。

传统MM治疗指南推荐持续治疗直至疾病进展，但部分临床研究已在标危或缓解深度较深的患者中，于达到MRD阴性两年或三年后尝试逐步停药或降阶梯治疗，因此对于标危或仅含单一高危因素的患者，该策略具有一定可行性；而对于传统高危、超高危患者（如双打击、髓外病变、浆细胞白血病），MRD指导的停药或降阶梯策略不太现实，且此类患者生存时间相对更短。

随着新药不断涌现及指南更新，治疗模式已从传统的VRD方案向D-VRD、I-VRD等方案演进，整体治疗正从持续治疗向固定周期治疗、从无限治疗向有限治疗模式转变。在真实世界中，MRD检测需一定经济基础，部分患者在随访或维持阶段未能按期返院或未经沟通自行停药，因此在理想与现实之间需寻求平衡。对于能够按要求进行随访观察、属于标危或缓解深度较深的患者，可考虑实施停药或降阶梯治疗。

对于高危患者：哪些患者即便MRD转阴，也不宜降阶梯？

黄利军教授：对于MRD阴性患者能否实行降阶梯或停药，目前多数证据仍来源于临床研究阶段。低危患者若能实现持久MRD阴性，可考虑减少治疗措施以规避长期用药带来的安全性问题、治疗体验感下降及费用负担，但需权衡中断或降阶梯治疗所带来的复发与疾病控制风险。决策应从多维度考量，因为MM异质性较强，MRD仅为监测指标之一，临床研究中该策略主要应用于标危患者。对于高危患者——包括遗传学高危（如TP53突变、1q21扩增合并其他高危因素）及生物学高危（如功能高危、缓解不佳者）——即使达到MRD阴性，也不考虑降阶梯或停药，因为此类患者预后差、进展风险高、OS短，且目前指南及临床研究极少针对该人群专门设计停药或降阶梯试验，相关结论多来自亚组分析。

MRD转阴后的复发风险除与MRD状态相关外，还受克隆演变及高危遗传学改变等因素影响，难以仅凭单一指标界定复发进展风险，因此即使患者达到MRD阴性，仍需谨慎对待中断治疗或降阶梯。标危患者若在MRD监测下持续稳定，可考虑在来那度胺至少使用满5年的基础上对其他联合用药进行减量处理，但本中心目前尚未将MRD由阴转阳作为启动下一线治疗的独立指针，仍以生化进展和临床进展作为主要依据。对于高危患者，若连续两次监测证实MRD由阴转阳，在获得患者知情理解的前提下可考虑提前干预，但此类情况较少，总体而言目前临床实践中大部分患者仍遵循传统治疗标准，未以MRD作为主要决策依据。

流式还是NGS？精准与可及之间的现实选择

黄利军教授：关于MRD检测方法的选择与成本考量，目前各中心检测方法不一，有的采用流式细胞术，有的采用二代测序（NGS），部分中心不具备检测能力需将标本外送第三方机构，且检测阈值存在差异（10⁻⁵至10⁻⁶不等），阈值越高准确性相对越高，但不同方法与阈值之间本身即存在差异。流式细胞术标准化程度较高、检测速度快，但敏感性存在一定差异且对操作者要求较高，需使用新鲜样本；NGS则更精准、敏感性更高，可追踪患者异常克隆，但费用昂贵且需基线对照，目前多数中心尚未常规开展，存在一定局限性。

本中心实验室尚在建设中，样本目前需外送检测，外送流程相对繁琐，需在患者知情理解的前提下进行。经济条件有限或意愿不强的患者在MRD监测方面可能存在明显障碍。监测频次与花费直接相关，本中心通常仅在患者达到完全缓解（CR）后才启动骨髓MRD监测，首次监测在取得CR后约三个月进行，后续于六个月或一年后复查，若两次均阴性，多数患者因经济负担不愿继续监测，因此本中心监测节点有限，多数患者仅以两次阴性结果满足严格意义的完全缓解评估标准，长期随访监测尚未普及。经济条件较好的患者可在首次MRD阴性后选择每六个月、十二个月或二十四个月监测，之后每年一次，但多数患者因费用及骨髓穿刺接受度等原因难以坚持。需注意的是，MRD阴性并非绝对，临床中亦存在监测后短期内出现进展的病例，因此应结合生化指标、临床检测指标及患者临床表现综合判断疾病状态，而非仅依赖MRD单一指标。

从“终身用药”到“有限治疗”：理念跨越中，如何让患者同行？

黄利军教授：关于从“治疗至进展”向“MRD指导下的有限治疗”理念的转变，目前在MM领域已是广泛讨论的热点，部分临床研究亦在逐步落实相关探索。随着新药不断涌现，患者生存期显著延长，既往因治疗周期较短而弱化的长期用药毒性、生活质量及经济负担等问题，在当前长期生存背景下愈发突出，是否所有患者均需持续用药成为新的课题，因而有必要对患者进行分层管理，而MRD作为体现缓解深度的指标，已被部分临床研究验证其指导价值。

MM正从不可治愈性疾病向慢病管理方向转化，标危患者仅经一线治疗即可生存十年以上。以本中心为例，部分早年发病（如40余岁）的患者经一线诱导、移植巩固及维持治疗后，生存已超十年，然而这些患者是否需要持续用药十年？来那度胺长期使用存在血液毒性及二重肿瘤风险（虽仅百分之几，但长期生存人群基数大，绝对数不可忽视）。随着硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、泊马度胺及当前双抗、CAR-T等免疫治疗药物的陆续应用，若这些新药能够前移至一线，尤其标危患者中很大一部分可能不再需要长期持续治疗，但该领域仍存在较多未知，需依赖长期临床研究随访数据支撑临床决策。

在理念跨越中，需对患者进行分层，并与患者充分沟通、取得理解，邀请患者参与自身治疗决策，将治疗可能的风险与获益进行充分告知。在随访管理方面，目前工作仍较欠缺。多数患者因骨髓瘤已纳入慢病管理，初期随访尚可坚持，但随着时间延长、疗效稳定且经济负担加重，后期逐渐失访现象在本中心及国内均较为突出，部分患者直至复发进展后才返院。因此，追访工作任重道远，需实行全病程管理，针对因经济因素及药物安全性与副反应导致治疗中断或随访停止的患者，加强并发症管理、长期用药监管及感染相关问题的长久随访，同时进行心理建设与沟通，使患者对长期治疗有充分认识和信心。目前本中心仅有少数经济状况良好、认知水平较高的患者能严格按计划完成血尿M蛋白监测及疾病监测，整体随访工作仍存在较大提升空间，且这一问题与整体社会经济状况及患者经济能力密切相关。

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Mia

08月18日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

从“终身用药”到“有限治疗，理念的转变

08月14日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤科

从“终身用药”到“有限治疗，理念的转变

08月13日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

感谢分享，收益匪浅