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MRD阴性是否等于治疗的“终点站”？——精准停药与降阶梯的现实困境与决策逻辑

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微小残留病（MRD）检测为多发性骨髓瘤的精准治疗带来了新可能，然而在检测质量参差不齐、高危因素动态演变、患者停药意愿强烈的现实背景下，MRD指导下的降阶梯与停药策略面临诸多落地挑战。围绕MRD指导策略的前提条件、高危因素的动态变化、检测方法的选择路径以及理念转变中的患者沟通与随访管理，【肿瘤资讯】邀请到湖南省肿瘤医院欧阳周教授立足真实世界的操作困境，分享了一系列务实而审慎的临床思考。

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MRD阴性指导停药：证据充分，但检测质控准备好了吗？

欧阳周教授：关于MRD阴性能否作为停药或降阶梯的可靠依据，首先需要明确MRD阴性的判定水平。根据目前国际大型临床研究，较为可靠的MRD阴性阈值为10⁻⁶，少数最新研究已探索至10⁻⁷，但尚属少数，因此MRD指导策略必须建立在这一前提基础上。

关于MRD监测手段，我国已发布多发性骨髓瘤MRD监测专家共识，对标本采集、制作、检测及报告解读等技术流程进行了详细规范。然而现实情况是，全国90%以上的医疗中心尚未建立具备质控保证的临床实验室，大部分中心依赖第三方检测，而第三方检测质量良莠不齐，这是当前MRD监测面临的重要问题。若未来MRD监测能够达到应有的质量水准，则MRD阴性指导停药或降阶梯治疗完全可行。

多项临床研究已证实MRD阴性与患者长期生存尤其是无进展生存期（PFS）获益密切相关，目前已有专家共识一致认为MRD阴性可作为临床研究的主要治疗终点。在此基础上，以MRD阴性作为停药或降阶梯的依据较为可行，但具体采用停药还是降阶梯方式，还需结合患者疾病状态及高危因素等综合判断。就本中心目前实践而言，仍以持续治疗为主，MRD检测的规范化仍是当前需要克服的重要难题。

高危定义也在变：MRD转阴后，哪些患者仍不能松懈？

欧阳周教授：关于MRD转阴后哪些因素提示仍需维持治疗强度而不宜贸然降阶梯，首先需明确高危因素主要包括高危遗传学异常（如17p缺失、t(4;14)、t(14;16)）、髓外病灶、复杂核型及外周血循环浆细胞增高等。然而这些危险因素本身处于动态变化之中：一方面，既往视为高危的某些染色体异常（如t(14;20)）在最新研究中显示风险相对较低；另一方面，1q21扩增曾在前版梅奥指南及国际骨髓瘤工作组指南中被列为独立高危因素，但在近期更新指南中已被剔除。这种变化主要源于治疗手段的演进——多发性骨髓瘤治疗从传统化疗发展到免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单抗及双抗等新药时代，随着治疗方案的更新，高危因素对预后的影响亦随之改变，未来若双抗等药物进一步前移至更前线，部分传统高危因素可能转为非高危。

因此，当患者达到MRD阴性时，是否可降阶梯或停药，不能仅凭基线高危因素判断，还需综合考虑患者既往诱导治疗方案、MRD转阴的速度及患者免疫状态等因素进行全面评估。在临床实践中，虽然我们希望尽量减少过度治疗带来的副作用，但对于风险极高的患者（尤其是伴髓外病变者），不宜贸然采用降阶梯或停药策略，因目前尚缺乏专门针对高危人群MRD指导停药策略的随机头对头大型研究，现有信息多来自非研究预设的亚组分析，可能存在选择偏倚，因此对这类临床研究结论需审慎采纳。

流式还是NGS？从可及性出发，向国际水平看齐

欧阳周教授：关于MRD检测方法的选择与成本考量，就本中心目前状态而言，能够顺利开展的检测方法主要为流式细胞术，从技术条件、医院政策及患者可及性等方面考量，流式仍是当前较为可行的选择。但本中心流式检测水平尚待提高。个人认为，未来本中心血液实验室有必要开展NGS检测。NGS高通量测序灵敏度高、适用性广泛，不仅在多发性骨髓瘤中具有重要价值，在其他亚型淋巴瘤及血液肿瘤中亦被多数临床研究采纳为检测手段。因此，若向国际水平看齐，NGS的规范开展是未来必须认真推进的方向。

患者想停药，医生要坚守——如何在理念跨越中达成共识？

欧阳周教授：从“治疗至进展”到“MRD指导下的有限治疗”的理念跨越，在患者群体中反映为两种不同的思维模式。大多数患者更关心的是“何时能够停药”，而非“药不能停”，这主要源于三方面考量：一是长期治疗带来的不良事件具有累积效应，包括明确的不良反应、远期毒性累积，以及单抗、双抗及CAR-T等新疗法尚不可预期的长期毒性；二是新药尤其是单抗类药物对患者造成的经济负担极为沉重，许多患者完成前期诱导治疗已属不易；三是长期用药带来的思想负担亦不容忽视。少数文化水平较高、经济状况较好、能够承担长期治疗费用的患者，则更多考虑暂不停药、坚持巩固维持，但这类患者占比不高。

无论面对哪类患者群体，均需充分沟通病情、传递新的治疗理念，并就长期治疗的获益与风险进行充分告知。对于有意愿停药但病情不允许的患者，应明确告知复发风险、复发后预期生存下降及再治疗难度增加等后果，帮助患者理性认识坚持治疗的重要性。在强调坚持治疗的同时，坚持监测疾病变化同样关键。临床中大量农村患者因缺乏完善的随访机制，中断生化指标监测，导致发现复发时往往已处于严重状态，再治疗难度显著增加。此外，维持治疗的执行情况也是随访重点，许多患者在无症状时会自行停用维持治疗，尤其在广大农村老年患者中此现象非常普遍，直接影响长期生存获益。随访工作还应涵盖既往治疗相关不良事件及疾病并发症的监测，如骨病事件、神经毒性及第二肿瘤的发生等。因此，更严密、长期、不懈的随访管理，是进一步改善患者长期获益与生存质量的重要保障。

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Mia