弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其中复发/难治性（R/R）患者的临床预后尤为不佳。双表达淋巴瘤（DE-DLBCL）作为DLBCL的高危亚型，以MYC与BCL-2蛋白同时过表达为特征，具有化疗抵抗性强、疾病进展迅速的临床特点，其R/R人群的中位生存期不足6个月[1]，临床需求亟待满足。
从作用机制来看，DE-DLBCL肿瘤细胞高度依赖B细胞受体（BCR）信号通路的持续活化，为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用提供了理论基础[2]。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过更完全的BTK占据与更优的药代动力学特征，在多种B细胞恶性肿瘤中展现出增强的疗效与更佳的安全性。理论上，泽布替尼可通过抑制BCR通路增进化疗敏感性，与挽救化疗联合有望克服DE-DLBCL的化疗抵抗。
在此背景下，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）范磊教授团队在国际期刊Annals of Hematology发表了一项双中心回顾性研究，系统评估了泽布替尼联合挽救化疗在R/R DE-DLBCL患者中的疗效与安全性[3]。【肿瘤资讯】特此整理研究核心内容，以飨读者。
研究设计：双中心真实世界数据验证BTK抑制剂联合方案价值
该研究为一项双中心、回顾性临床分析，纳入2021年6月至2024年6月期间于两家血液中心接受治疗的R/R DE-DLBCL患者。所有患者均接受泽布替尼联合挽救化疗方案，涵盖zR-MINE（图1）、zR-DHAP、zR-GemOx及zR2等多种常用挽救方案。
纳入标准包括：年龄≥18岁；经组织病理学确诊为DE-DLBCL（免疫组化MYC≥40%且BCL-2≥50%）；既往接受过至少一线系统治疗后出现复发或难治。难治性疾病定义为化疗最佳疗效为疾病进展（PD）或疾病稳定（SD），或末次治疗后12个月内复发。排除标准包括：中枢神经系统受累、双打击淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤、EBV阳性DLBCL，以及既往接受过BTK抑制剂治疗的患者。
研究主要终点为客观缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及不良事件（AEs）。不良事件按照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）5.0版进行分级。最终随访日期为2025年8月31日。
基线特征：高危人群特征鲜明，non-GCB亚型占比超九成
研究共纳入35例R/R DE-DLBCL患者，中位年龄为60岁。细胞起源分型方面，91.4%的患者为非生发中心B细胞（non-GCB）亚型，与DE-DLBCL的流行病学特征一致。Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期患者占绝大多数，国际预后指数（IPI）评分中高危患者比例较高。
从疾病状态来看，68.6%的患者既往仅接受过一线治疗，提示该队列以早期复发人群为主。复发与难治患者的比例分别为65.7%和34.3%。挽救化疗方案的选择基于患者个体特征与临床医师判断，以zR-MINE方案最为常用。整体而言，该队列属于预后较差的高危R/R DE-DLBCL人群。
疗效结果：CR率达42.9%，复发患者缓解深度优势显著
缓解深度可观，最佳CR率突破50%
治疗期间，患者最佳ORR与CRR分别为68.6%和54.3%。中期评估时，ORR为68.6%（24/35），其中CR患者19例（54.3%）、PR患者5例（14.3%），11例（31.4%）患者出现疾病进展。
诱导治疗结束后，最终ORR为45.7%（16/35），CR率为42.9%（15/35）。共有19例（54.3%）患者发生疾病进展，其中4例患者在中期评估时达到CR后出现复发。在获得缓解的患者中，4例后续接受了自体造血干细胞移植，2例接受了CD19靶向CAR-T细胞治疗（图2）。
复发患者CR率是难治人群的3倍以上
亚组分析显示，治疗前疾病状态是缓解深度的关键决定因素。复发性疾病患者的CR率显著高于难治性患者（56.5% vs. 16.7%，p=0.034），ORR亦呈现更优趋势（56.5% vs. 25.0%，p=0.152）。其他基线变量，包括年龄、IPI评分、Ann Arbor分期、细胞起源、既往治疗线数及挽救方案类型，均与缓解率无显著相关性。
中位OS达12个月，敏感性分析验证生存获益稳健性
截至2025年8月31日，中位随访时间为33个月，23例（65.7%）患者发生疾病进展或死亡。全组中位PFS为8.0个月，1年与2年PFS率均为40.1%。中位OS为12.0个月，1年与2年OS率分别为48.6%和42.7%（图3a和3b）。
值得注意的是，研究中有3例患者死于SARS-CoV-2感染、1例死于多发性脑梗死，均非淋巴瘤进展直接导致。排除上述非淋巴瘤相关死亡后进行的敏感性分析显示，中位OS提升至18.0个月，且36个月时出现43.8%的生存平台期，提示该方案的生存获益具有稳健性。
既往缓解持续时间为OS独立预后因素
单因素分析显示，年龄≥60岁与OS较差显著相关（HR 2.72，p=0.032），Kaplan-Meier分析亦验证了该差异（log-rank p=0.021）。既往治疗缓解持续时间更长则呈现OS获益趋势（HR 0.92，p=0.100）。
多因素Cox回归分析证实，既往治疗缓解持续时间更长是OS的独立保护因素（HR 0.88，95% CI：0.77~0.99；p=0.041），而年龄因素未达独立统计学意义（图3d）。性别、Ann Arbor分期及IPI评分均与OS无显著关联。
PFS方面，单因素分析显示基线LDH升高与PFS缩短相关（HR 2.08，p=0.103）（图3c），Kaplan-Meier分析验证了该差异的统计学意义（p=0.047），但多因素分析未发现PFS的独立预后因素。
安全性结果：整体耐受性良好，血液学毒性可控可管理
治疗总体耐受性良好。3~4级血液学不良事件以中性粒细胞减少（42.8%）和血小板减少（14.3%）为主，与强化挽救化疗的预期骨髓抑制程度相符。研究中规范采用聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子进行预防性支持治疗，并联合复方新诺明、抗病毒及抗真菌药物进行感染预防，以降低治疗相关并发症风险。
非血液学不良事件方面，肺部感染发生率为34.3%，但多数病例与疾病进展相关，而非直接治疗毒性所致，未观察到新发或意外的严重感染模式。恶心、呕吐、乏力等非血液学毒性与传统化疗表现一致，整体可控可管理。
总结
该项双中心回顾性研究初步证实，泽布替尼联合挽救化疗在R/R DE-DLBCL患者中具有临床意义的抗肿瘤活性，且整体安全性可控。亚组分析提示复发性患者缓解深度显著优于难治人群，既往治疗缓解持续时间是OS的独立预后因素，为临床患者筛选与治疗时机选择提供了参考依据。
DE-DLBCL作为DLBCL中预后较差的高危亚型，其R/R人群的治疗始终是临床难题。该研究是国内较早系统探索泽布替尼联合挽救化疗在R/R DE-DLBCL人群中应用的真实世界研究，为这一超高危人群提供了新的治疗思路。
该研究具有重要的临床启示意义。其一，复发患者的CR率显著高于难治患者，提示在疾病早期阶段、广泛化疗耐药产生之前引入BTK抑制剂联合方案，可能使患者获得更大的临床获益。其二，non-GCB亚型在该队列中占比高，随着Pola-R-CHP等一线新型方案在DLBCL中的推广应用[4]，复发后疾病生物学特征可能发生改变，后续有必要专门评估现代一线治疗后复发人群对BTK抑制剂联合挽救方案的应答差异。其三，研究未进行基因组学分析，既往研究提示CD79B、MYD88等突变可能是泽布替尼疗效的预测标志物[5]，未来前瞻性研究中整合分子分层将有助于实现更精准的患者选择。
总体而言，该研究为R/R DE-DLBCL这一难治人群积累了宝贵的中国真实世界数据，初步验证了泽布替尼联合挽救化疗的可行性与有效性，为后续开展更高等级循证医学研究奠定了重要基础，也为临床实践中高危DLBCL患者的个体化治疗决策提供了有益参考。
[1] Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-1808.
[2] Davis RE, Ngo VN, Lenz G, et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature. 2010 Jan 7;463(7277):88-92.
[3] Lu J, Zhang Y, Ye X, et al. Zanubrutinib in combination with salvage chemotherapy for relapsed or refractory double-expressor diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol. 2026;105:247. doi:10.1007/s00277-026-06974-6.
[4] Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.
[5] He S, Sun J, Zhong D, et al. Zanubrutinib plus salvage chemotherapy in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma non-candidate for autologous stem cell transplantation: A retrospective study. Ann Hematol. 2025 Oct;104(10):5181-5190.
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