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梁廷波教授团队装甲型CAR-T研究登顶Nature，为晚期经治HCC治疗带来新策略

07月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在国际权威期刊《自然》（Nature）上发表了一项题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma”的重磅研究成果。该研究首次在人体中评估了携带显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII）的GPC3特异性装甲型CAR-T细胞（C-CAR031）在晚期、多线治疗失败的肝细胞癌（HCC）患者中的安全性与疗效。研究结果显示，C-CAR031展现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，为晚期HCC患者带来新希望。

研究背景

HCC预后极差，多数患者确诊时已失去手术机会。尤其对于多线治疗失败的HCC患者，临床上尚缺乏有效的治疗方案，亟待新的治疗策略。GPC3在HCC细胞中高表达，且与不良预后相关，而在正常细胞上极少表达，是CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，实体瘤微环境中高水平的TGFβ可强烈抑制T细胞功能，导致CAR-T细胞疗效受限。通过在CAR-T细胞上共表达dnTGFβRII，可阻断TGFβ信号通路，保护T细胞免受免疫抑制。本研究旨在探索dnTGFβRII装甲型GPC3特异性CAR-T细胞（C-CAR031）在晚期HCC患者中的安全性和初步疗效。

研究方法

本研究是一项在浙江大学医学院附属第一医院开展的单中心、开放标签、剂量递增与剂量扩展的I期临床试验（NCT05155189）。研究采用加速滴定联合i3+3剂量递增设计，探索了四个剂量水平：0.75×10⁶（DL1）、1.5×10⁶（DL2）、2.5×10⁶（DL3）和4.0×10⁶（DL4）CAR-T细胞/公斤体重。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括依据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1 研究流程图

研究纳入年龄18~75岁、经组织学确诊的不可切除HCC患者，需至少接受过一线全身治疗失败，肿瘤组织GPC3阳性（≥20%肿瘤细胞表达，且膜阳性≥5%），BCLC分期B或C级，Child-Pugh评分≤6分。患者接受氟达拉滨和环磷酰胺方案清淋预处理后，进行单次C-CAR031静脉输注。

研究结果

2021年12月至2024年11月期间，共筛选118例患者，最终36例患者接受C-CAR031输注并纳入分析。患者中位年龄51岁，86.1%为男性，多数为BCLC C期（94.4%）和Child-Pugh 5～6分（94.4%），83.3%有肝外转移。所有患者均接受过靶向治疗，91.7%接受过免疫治疗，中位既往治疗线数为4线，为高度难治性人群。

安全性方面：所有患者均发生任何级别治疗期间不良事件（TEAEs），其中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为94.4%，以1~2级为主，仅2例（5.6%）在DL4出现3级CRS。3例（8.3%）患者发生与C-CAR031相关的严重不良事件，包括1例3级CRS相关间质性肺炎、1例3级CRS合并肿瘤溶解综合征及1例4级骨髓抑制。未观察到剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或免疫效应细胞相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症样综合征。整体安全性可控。

表1 安全性数据

疗效方面：在全部36例患者中，确认的ORR为44.4%，DCR为91.7%。DL2、DL3、DL4组的ORR分别为50.0%、38.9%和54.5%（图2a）。32例（88.9%）患者观察到肿瘤缩小，靶病灶中位最佳缩小幅度为41.6%（范围：3.4%～94.4%）（图2b、c）。在31例基线甲胎蛋白（AFP）异常的患者中，27例（87.1%）出现AFP显著下降（图2d、e）。

中位PFS为4.2个月（95% CI 2.9个月～4.8个月），中位OS为14.2个月（95% CI 10.1个月～未达到）（图2f、g），6个月和12个月OS率分别为91.3%和60.7%。中位DoR为4.4个月（95% CI 2.9个月～7.4个月）（图2h）。

图2 疗效情况（左右滑动查看）

药代动力学方面：所有可评估患者均观察到C-CAR031在外周血的强效且持续扩增。C-CAR031转基因DNA最早在输注后2小时即可检出，中位达峰时间为输注后10天，在末次随访时仍可在34/35例患者中检出，持续时间38至361天。

探索性生物标志物分析结果显示：在达到部分缓解（PR）的患者中，肿瘤细胞GPC3表达下调，而TGFBI（TGFβ诱导基因）在非PR组中特异性升高。PR组T细胞中耗竭标志物PDCD1和LAG3表达下调，而CCL3和CCL5在肿瘤细胞中表达升高，提示CCL3/CCL5可能参与促进抗肿瘤免疫。

进一步分析显示，非PR组肿瘤浸润T细胞中效应T细胞比例更低、耗竭T细胞比例更高，且TGFβ信号在肿瘤细胞和免疫细胞中更为激活。体内外机制验证实验也表明，GPC3抗原丢失和TME中过量的TGFβ是C-CAR031耐药的重要机制。

研究结论

本研究结果表明，C-CAR031在既往多线治疗失败的晚期HCC患者中展现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。尽管CRS发生率高，但以低级别为主且可控。44.4%的ORR和14.2个月的中位OS相较于现有二线治疗方案具有优势，为GPC3阳性晚期肝癌患者提供了颇具前景的治疗新策略。探索性分析提示GPC3下调及TGFβ过表达是潜在耐药机制，为后续联合治疗策略的优化提供了依据。目前，针对C-CAR031的联合治疗研究（如联合抗血管生成TKI和/或免疫检查点抑制剂）正在计划开展中，以期进一步提升疗效。

参考文献

Zhang Q, Fu Q, Shen Y, et al. GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature. Published online July 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10786-z

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

07月22日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤内科

此CAR-T非彼CAR-T。