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沈琳教授：食管癌治疗现状与未来研究

2016年07月31日

来源：肿瘤评论

在中国，主要高风险因素是吸烟、饮酒和家族遗传倾向，以及地方性饮食习惯等。饮酒史和吸烟史的影响非常大，如果两者都有，则ESCC发病率更显著。同时，研究发现饮酒和吸烟引发的基因调控，以及从分子水平方面也有所不同，所以将来的研究可能也需要关注异质性问题。最近，国内研究显示HPV感染与ESCC相关，高风险HPV基因型为HPV-16、-18和-33，而且ESCC与HPV-16的表达和调控相关。

中国在食管癌基础研究方面做了很多工作，但这些研究并没有转化为临床实践。北京大学肿瘤医院的沈琳教授认为这与研究投入有关，大量资金投入到病因学研究，非常遗憾的是，ESCC的发病率虽略有下降，但是在初发患者几乎是不存在的，初发患者数量仍在增加，每年大约有30万新发患者。

ESCC的治疗主要是手术和放疗。药物治疗的疗效较差，特别是持续的有效治疗时间较短，即便是比较早期的患者，5年生存率也非常低，如果是局部进展，和手术、放疗结合的生存率基本不超过20%，如果是IV期，则比胃癌预后还要差。总的来讲，食管癌晚期患者的中位生存期不超过一年，虽然食管与胃是难兄难弟，在药物治疗方面，胃癌是滞后的，但是食管癌更滞后。

新药的研究主要是西方国家在做，而且结果全都失败。ESCC中EGFR的表达非常高，在大肠癌中抗EGFR治疗的效果很好，而且头颈癌中效果也很好，但是ESCC抗EGFR的治疗都是失败的。失败的原因有很多，研究的入组人群很少进行筛选，食管鳞癌和腺癌是混在一起的。

在临床上，ESCC也有很多不同。对于局部进展期的食管癌，沈教授介绍了1例18岁女性患者，患有食管颈段肿瘤，侵犯器官以后引起气到堵塞，这样患者的治疗有急性期的表征，对此该如何治疗，药物治疗何时进行，何时进行放疗或手术治疗，这些都需要探索；一些患者在食管癌术后局部复发肝肺转移，这也是非常常见；还有一些患者是食管癌合并同时性肝转移，浸润能力较强，会引起出血、气管损伤、食管纵隔瘘。ESCC在局部侵犯方面比胃癌和食管腺癌都要强得多，所以在治疗前要解决感染问题，进食通道的问题，有时需要做支架。所以说对于这些患者显然是不能采用同一种治疗方法，研究已经发现ESCC在临床特征方面不同，不能用一个综合方法治疗所有人群。

在临床上，ESCC治疗首选手术。对于颈段食管，放化疗结合与手术的治疗效果类似。药物治疗主要是围手术期治疗，包括术前和术后。对于局部进展期食管癌，药物还没有突破放疗的地位。对于广泛转移，目前还是药物治疗为主的综合治疗，由于局部侵害较多，影响患者生活质量，所以有时需要结合放疗。

食管腺癌和鳞癌的不同有基因组学证据支持，鳞癌与非鳞癌存在明显不同，所以混为一谈的话，无法得出客观的治疗结果。ESCC没有研究成果，于是通过与头颈癌进行比较，由于都是鳞癌，生物学特性可能会相似，目前国内外都做了一些研究，发现两者基因组之间的匹配度较高。而且通过与头颈鳞癌和NSCLC中的鳞癌进行比较，发现ESCC与头颈鳞癌基因组更相似，与肺鳞癌差别较大，但也有相似的地方，所以在目前没有治疗规范和标准的情况下，ESCC可以参照这两种鳞癌进行治疗，这也为药物选择和后续治疗提供了一些依据。

还有一些研究是针对特殊的生物标志物，如HER2表达。目前国外的研究主要是针对食管腺癌，但是研究显示，ESCC中HER2阳性率在3%-20%，所以在下一步研究中也将对针对这一人群进行特殊治疗。

在ESCC基因谱中的一些通路与其他实体瘤存在很多相似，但是一些通路的亚人群比例较高，这与胃癌不同，胃癌一般是在1%-5%，而ESCC都是在10%以上。这些通路涉及到细胞循环、细胞增殖和干细胞通路的指标，这些领域中都有新药在研发，但是并没有用于这些人群。总的来说，抗EGFR、抗HER2、FGFR、多靶点TKI、CDK4/6抑制剂、STAT3、WNT，以及免疫检查点药物等几个方面在未来都是非常有前景的。沈教授所在医院使用尼妥珠单抗进行的一个单组II期研究，结果显示，食管癌人群中一部分人获益明显，特别是局部进展期患者。基于这个研究，目前正在进行随机对照的III期临床研究，研究刚刚开始。

在CDK4/6-CyclinD-Rb信号通路方面，CDK4/6抑制剂在乳腺癌已经开始应用，一些关于ESCC的临床前动物模型研究也开始进行。研究发现，CDK4/6抑制剂本身的效果较弱，需要和其他药物联合，但是与其他药物结合主要是在G0期，目前还没有这样的药物，如果与细胞毒性药物结合则毒性较大，未来还需要进行研究。

免疫治疗已经成为抗肿瘤治疗的一大领域。研究发现，在DNA错配修复基因缺失人群中PD-1表达较高，在结直肠癌与非结直肠癌中，DNA错配修复基因缺失人群的PD-1治疗效果非常好，这个人群中PD-L1表达也非常高。在食管癌中，PD-L1表达水平在20%-40%，与结直肠癌不同，食管癌的分期越晚，表达水平越高，而且PD-L1、PD-L2在食管癌中的表达水平与预后存在相关性。在将来，ESCC中PD-1和PD-L1表达很可能成为免疫治疗很好的适应人群，但是还需要进行相关临床研究。国外已经有这方面的研究，如KEYNOTE-028研究针对Pembrolizumab，筛选了PD-L1表达≥1%的人群，目前结果中ORR都是在20%-30%，具有很好的前景。除了Pembrolizumab，还有Nivolumab，这两种药物都在做ESCC的研究。

总结

ESCC治疗的研究进展非常有限，比其他实体瘤滞后很多，而中国ESCC占了全世界的50%以上。精准治疗是一个研究方向，但还有很远的距离需要将来的研究进行探索。ESCC具有很大的治疗需求，每年中国的发病患者有30万，其中20万死亡，因为治疗一旦无效，很难找到其他方法，医生也不愿意接诊这类患者。沈教授认为，针对EGFR靶点的治疗，以及免疫治疗可能成为未来几年ESCC治疗中的最大成果。

责任编辑：Janet