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让这类肺癌细胞“破防”！张力、方文峰团队破解EGFR-TKI耐药难题

07月14日

近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队在国际顶级期刊《Cancer Cell》在线发表了题为“靶向药物耐受性持久细胞（DTP）的TROP2可延缓非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药”的研究结果。该研究首次在机制层面揭示了TROP2-ADC与EGFR-TKI协同增效克服TKI耐药的分子基础，也是我国学者围绕芦康沙妥珠单抗第5次在国际顶尖期刊发表成果。这标志着我国在EGFR突变非小细胞肺癌全链条转化研究领域持续领跑全球。

EGFR-TKI是晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌的一线标准治疗，能快速缩小肿瘤并显著延长患者生存。然而长期用药后，多数患者仍会出现获得性耐药并导致病情进展，这一临床难题至今尚未解决。近年研究证实，药物耐受持久细胞（DTP）是驱动耐药演变的关键亚群：这类细胞并非通过基因突变产生抗药性，而是在药物作用下进入可逆性休眠或低代谢状态，逃避化疗或靶向药物的攻击，作为“种子库”逐步形成稳定耐药表型。当药物作用消失后，DTP细胞重新进入细胞周期并恢复增殖，导致肿瘤复发。如何精准干预DTP细胞存活、从源头延缓耐药发生，已成为突破现有疗效瓶颈的关键。研究团队从机制认知、策略创新与临床验证三个方面层层递进，破解EGFR突变非小细胞肺癌靶向治疗耐药之谜。

研究机制示意图

靶点发现：TROP2是EGFR-TKI诱导的DTP细胞潜在治疗靶点

为探究EGFR-TKI 诱导的 DTP 细胞潜在治疗靶点，研究团队结合H1975、PC9及PDX来的DTP细胞转录组数据，并对照人源膜蛋白数据库，通过多模型交叉验证与多算法联合分析证实，EGFR-TKI诱导产生的DTP细胞普遍存在TROP2高表达，提示该靶点有望用于清除肿瘤残存病灶。

机制认知：EGFR-TKI与TROP2-ADC协同增效的分子基础

研究团队发现，正常状态下，转录抑制因子c-Myc 会通过直接结合TROP2启动子区域而对其转录发挥抑制作用；EGFR-TKI通过抑制MEK/MAPK信号通路，下调c-Myc表达，解除c-Myc对TACSTD2基因（TROP2编码基因）的转录抑制作用，导致DTP细胞表面TROP2呈一致性、动态性高表达。这意味着，TKI治疗本身为残留的耐药细胞制造了一个可被ADC靶向的“表面标记”，这是既往未被认识的脆弱性，也是后续联合治疗的理论前提。

策略创新：构建“诱导-靶向-杀伤”的创新治疗策略

奥希替尼在发挥抗肿瘤作用的同时，主动提升DTP的TROP2表达水平，芦康沙妥珠单抗则紧随其后通过ADC机制高效清除这些细胞。该策略显著区别于既往针对AXL、FGFR等胞内激酶的干预路径，后者易诱发肿瘤代偿性耐药，而本方案不直接抑制胞内信号通路，而是靶向治疗诱导产生的表面抗原，理论上可规避经典代偿机制。体外和体内临床前模型均已证实，联合方案能有效清除DTP细胞、显著延缓停药后复发，且联合用药安全性可控。

临床验证：II期研究展现强效协同抗肿瘤治疗潜力

在67例未经系统治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中，奥希替尼每日口服联合芦康沙妥珠单抗每两周静脉给药（3/4/5 mg/kg三剂量梯度），全组客观缓解率（ORR）达73.1%，疾病控制率（DCR）为97.0%，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，相较奥希替尼单药历史数据实现明显生存改善。安全性方面未出现非预期不良事件，3~5级不良事件以中性粒细胞减少和口腔炎为主，无治疗相关死亡。

为进一步夯实高级别循证依据、确立联合疗法的一线治疗价值，团队已牵头开展III期随机对照临床研究（NCT06670196），头对头比较芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼与奥希替尼单药一线治疗局晚期或转移性EGFR突变NSCLC的疗效与安全性，以最终明确联合治疗方案的临床应用价值。与此同时，一项芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼或芦康沙妥珠单抗单药新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC的II期研究（NCT07329322）也已开展。

综上，本研究从机制突破到临床试验落地，成果体系完整、证据扎实，不仅充分践行了“从临床中来、到临床中去”的转化医学理念，更开创了以“治疗诱导表面抗原”为靶点的耐药干预新范式，为全球肿瘤耐药研究开辟了全新思路，彰显出中国原创诊疗方案的国际影响力，未来也有望为广大肺癌患者带来了更高效更安全的治疗选择。

中山大学肿瘤防治中心廖君博士、四川省肿瘤医院姚文秀教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授、中山大学肿瘤防治中心李岸霖博士、中山大学肿瘤防治中心黄杰博士是本论文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授、杨云鹏主任医师、洪少东副主任医师是本论文的共同通讯作者。

研究者简介：