2026年6月2日，ASCO年会转移性乳腺癌口头报告专场中，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授代表研究团队，公布了全球首个EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）izalontamab brengitecan（iza-bren，BL-B01D1）的Ⅲ期注册临床PANKU-Breast02研究结果。作为中国双抗ADC技术平台最受瞩目的里程碑研究，PANKU-Breast02的数据一经公布便引发了全球肿瘤学界的广泛关注。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。
赛道日趋饱和：TNBC后线治疗形成多元化格
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%-20%，因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，对内分泌治疗和抗HER2靶向治疗均不敏感，长期以来化疗是其主要的系统治疗手段。
过去五年间，免疫检查点抑制剂和ADC药物的快速发展显著改善了转移性TNBC患者的预后。免疫联合化疗已成为PD-L1阳性患者的一线标准治疗，而多款ADC药物的获批则重新定义了后线治疗的疗效基准。戈沙妥珠单抗（SG）凭借ASCENT研究结果成为全球首个获批用于TNBC后线治疗的ADC，将中位总生存期（OS）从化疗的6.7个月延长至12.1个月；芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的OptiTROP-Breast01研究的终点OS尚未达到（对照组OS为9.4个月）；德曲妥珠单抗（T-DXd）则通过DESTINY-Breast04研究，为HER2低表达亚型的TNBC患者提供了新的治疗选择。
在这一背景下，作为全球首个进入Ⅲ期临床的EGFR×HER3双特异性ADC，iza-bren通过差异化的靶点设计为TNBC治疗提供新的选择。其理论基础在于，EGFR和HER3在TNBC中均有较高表达率，且两者的共表达与肿瘤增殖、侵袭和耐药密切相关。通过双特异性抗体同时靶向这两个靶点，理论上可以扩大靶点覆盖范围，减少单一靶点丢失导致的耐药，同时阻断下游信号通路。
入组设计：更贴近中国真实世界的治疗场景
PANKU-Breast02是一项在中国81家研究中心开展的多中心、随机、开放标签、阳性对照Ⅲ期临床研究。研究共入组418例既往接受过1-2线系统化疗（必须含紫杉烷类）的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，按1:1随机分配至两组。
试验组接受iza-bren 2.5mg/kg静脉滴注，每3周一次；对照组接受医生选择的标准化疗方案，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨。研究允许对照组患者在疾病进展后交叉接受iza-bren治疗。
研究的主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用序贯检验策略。分层因素包括既往治疗线数、基线是否伴肝转移和PD-L1表达状态。
从入组人群特征来看，本研究更贴近中国真实世界临床实践。约60%的患者仅接受过1线系统治疗，这与当前国内TNBC患者二线治疗的实际情况相符，也与TROPION-Breast01研究的入组人群特征较为接近。值得注意的是，本研究纳入了高达55%的基线伴肝转移患者，而肝转移是TNBC患者预后最差的转移部位之一，这也使得本研究的疗效结果更具临床参考价值。
疗效表现：双终点阳性且在难治亚组表现突出
在中位随访11个月时，研究达到了预设的分析终点，双主要终点均获得统计学显著性改善。
试验组中位PFS为8.5个月，对照组为3.1个月，疾病进展或死亡风险降低71%（HR=0.29，95%CI：0.22-0.38，p<0.0001）；中位OS为15.9个月，对照组为12.5个月，死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI：0.42-0.85，p=0.0019）。次要终点方面，试验组确认的ORR为51.7%，其中CR率3.9%，对照组ORR为20.5%，CR率0.5%；DCR分别为83.1%和59.0%；中位DoR分别为8.3个月和4.0个月。
预设的亚组分析显示，所有亚组均观察到一致的PFS获益趋势。其中几个关键亚组的数据尤为突出：HER2 IHC 0人群中位PFS 8.3个月vs 2.6个月（HR=0.28）；HER2低表达人群中位PFS 9.7个月vs 4.1个月（HR=0.32）；基线伴肝转移人群中位PFS 9.9个月vs 2.6个月（HR=0.25），疾病进展或死亡风险降低75%。其他亚组如不同年龄、ECOG评分、既往治疗线数和既往免疫治疗状态的患者，也均观察到显著的PFS获益。
安全性概况：血液毒性可控，肺部安全性独具优势
安全性方面，iza-bren组任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率试验组为97.1%，对照组为92.4%；3/4级TRAEs发生率分别为82.6%和67.3%；严重TRAEs发生率分别为15.9%和10.9%；因TRAEs导致剂量调整的发生率分别为45.4%和19.0%；因TRAEs导致治疗中断的发生率分别为1.9%和0.5%；因TRAEs导致死亡的发生率分别为0.5%和1.0%。
最常见的TRAEs为血液学毒性，试验组发生率显著高于对照组：中性粒细胞减少（78.3% vs 35.1%），其中3/4级为63.8% vs 14.2%；白细胞减少（65.2% vs 28.4%），其中3/4级为48.3% vs 10.4%；贫血（56.5% vs 32.2%），其中3/4级为23.2% vs 7.1%；血小板减少（34.8% vs 12.3%），其中3/4级为13.0% vs 1.9%。
非血液学毒性方面，两组发生率相近，且多为1-2级。试验组最常见的非血液学TRAEs为恶心（43.5%）、呕吐（29.0%）、脱发（26.1%）、乏力（24.6%）和腹泻（18.8%）；对照组最常见的为恶心（38.4%）、脱发（32.7%）、乏力（28.9%）、呕吐（19.4%）和腹泻（17.5%）。
值得注意的是，iza-bren的间质性肺病（ILD）发生率极低，试验组仅3例（1.4%）患者发生任何级别ILD，其中1例1级，2例2级，无3级及以上ILD发生；对照组无ILD发生。
横向对标：依托基线差异解读数据
不同的III期临床试验由于入组地域、人种分布、既往治疗负荷、入组排除标准和统计学设计的不同，无法直接进行头对头的疗效比较并判定药物优劣，仅能结合基线特征进行参考式的横向对比。我们选取目前TNBC后线治疗领域三项关键Ⅲ期研究——ASCENT（SG）、OptiTROP-Breast01（sac-TMT）和PANKU-Breast02（iza-bren），从基线特征和化疗对照组数据入手，进行客观的疗效参照。
从化疗对照组的中位OS可以最直观地体现不同研究入组人群的预后差异：ASCENT研究的化疗对照组OS仅为6.7个月，该研究入组的是既往接受过至少2线治疗的患者，中位既往全身化疗线数高达4线，研究排除了单纯骨转移病例，基线脑转移患者占比14%，整体属于多重耐药的终末期人群；OptiTROP-Breast01研究纳入往接受过两种或更多系统性治疗（包括至少一种针对转移性疾病的治疗和紫杉醇治疗）的全亚裔人群，中位既往全身化疗线数高达3线，对照组OS达9.4个月；而PANKU-Breast02研究为全亚裔入组，中位仅1.3线晚期化疗，脑转移患者占比极低，允许单纯骨转移患者入组，最终化疗对照组OS达到了12.5个月。化疗生存期逐级抬升的背后，正是治疗线数、人种分布和高危转移比例这三类基线特征的差异。
在疗效层面进行参考对比：PANKU-Breast02试验组的中位PFS为8.5个月，中位OS为15.9个月；ASCENT试验组的中位PFS为5.6个月，中位OS为12.1个月；OptiTROP-Breast01的OS数据尚未成熟。从PFS风险比来看，iza-bren的HR=0.29是目前已公布数据中最低的，但这一结果依托的是基线预后显著优于另外三项研究的化疗对照组；OS绝对值的对比则受到基线特征和后线补救用药的双重干扰，难以直接证明iza-bren的疗效优于Trop2靶点ADC。
生物标志物等空白有待后续探索
PANKU-Breast02研究整体设计合规，期中分析结果可靠，但仍存在几项客观的试验设计遗留问题。试验入组全程未统一收集、检测受试者的EGFR和HER3靶点表达数据，也未预设相关的生物标志物分析计划。现阶段，无法依托本次临床数据建立靶点表达水平与药物疗效之间的关联性，也无法区分药物的优异疗效是来自于双抗结构的协同作用、高药物抗体比（DAR）的载荷优势，还是连接子的优化设计。
除此之外，研究还存在以下几点客观局限性：第一，试验仅在中国人群中完成了注册Ⅲ期研究，缺少欧美、非洲裔等不同人种的大样本临床数据，其全球适用性仍有待海外多中心III期研究来验证；第二，研究的对照组仅选用了标准化疗，未选用当前临床主流的ADC药物作为对照，因此缺乏直接的头对头优效性证据；第三，目前OS数据成熟度仅为53.2%，完整的OS结论需要更长时间的随访更新；第四，研究虽然按PD-L1表达状态进行了分层，但本次ASCO披露的内容中未发布PD-L1阳性和阴性亚组的拆分疗效数据，无法明确PD-L1表达是否会影响药物的疗效。
总结展望：新增用药选项，期待未来数据支撑临床定位
总的来说，PANKU-Breast02研究是中国原创抗肿瘤药物研发的一项重要成果。它是全球首个双特异性ADC在实体瘤中取得Ⅲ期双终点阳性的研究，证明了iza-bren在既往1-2线经治转移性TNBC患者中能够显著改善无进展生存期和总生存期，且整体安全性可控。特别是在基线伴肝转移的难治性人群中，iza-bren展现出了非常突出的疗效，为这部分预后较差的患者提供了一个新的治疗选择。
随着ADC技术的不断发展和更多创新药物的涌现，转移性TNBC的治疗格局还将继续演变。我们期待未来能够有更多的研究数据来进一步明确iza-bren的临床价值和定位，为TNBC患者带来更长的生存和更好的生活质量。
[1] Wu J, et al. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA1003).
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