首页 > 文章详情

共伍・Chapter 1 | 突破血脑屏障还是T细胞迁移？贝林妥欧单抗在CNS白血病中的思考

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一个理论上无法穿过血脑屏障的分子，却在28天内，让两例中枢神经系统（CNS）白血病患者同时实现骨髓和脑脊液（CSF）缓解。

这一矛盾现象迫使我们必须重新审视CNS白血病的治疗逻辑——如果药物本身无法抵达病灶，那么疗效从何而来？

专家介绍

薛胜利教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
中华医学会血液学分会第十二届委员会白血病·淋巴瘤学组委员
第二届中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年工作组第一届副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长
第三届中华中医药学会血液病分会常务委员
中国医药教育协会白血病分会委员
江苏省医学会第九届血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省医学会第十届血液学分会基层组副组长
江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员
江苏省医学会罕见病学分会第二届委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员

CNS白血病

ALL治疗中尚未攻克的治疗困局

据文献报道，初诊时约5%-10%的ALL患者存在CNS受累，而复发患者中这一比例高达30%-40%^[1-2]。ALL复发伴CNSL患者的中位总生存期（OS）仅约6个月，5年OS率接近0^[3]，表明CNS白血病仍然是ALL治疗失败的主要原因之一。

当前CNS白血病的靶向治疗主要包括三大策略，但均存在明显短板（表1），其核心困境在于，血脑屏障（BBB）的存在是CNS白血病治疗失败的重要原因之一。临床仍缺乏有效且可耐受的系统性方案。

表1. 现有治疗方案的局限性

破局之证

贝林妥欧单抗28天内的骨髓

与中枢双重缓解

2023年4月18日，苏州大学附属第一医院薛胜利教授团队于Frontiers in Immunology杂志（IF=5.9）报道了两例贝林妥欧单抗治疗相关疾病的报道^[4]，为临床应用提供全新证据。

病例特点

复发/难治性B-ALL

合并CNS：有中枢神经系统临床症状、脑脊液白血病细胞阳性，其中一例合并脑实质病灶MRI异常

多线治疗失败：经鞘内化疗、挽救化疗、靶向治疗等多种方案治疗，骨髓仅部分控制，但CNS病灶持续进展

治疗方案

贝林妥欧单抗28天足量足周期标准给药：

D1~7：9 μg/d

D8~28：28 μg/d

图1. 两例R/R B-ALL合并CNS白血病患者的治疗流程与贝林妥欧单抗治疗后缓解结果

两例患者均经多线治疗失败，并存在明确CNS白血病证据；接受贝林妥欧单抗标准28天连续输注方案（D1-7 9 μg/d，D8-28 28 μg/d）后，均在1个周期内实现骨髓缓解与CSF白血病细胞清除，其中伴脑实质受累者（病例2）还出现MRI病灶改善及CNS症状缓解。结果提示，贝林妥欧单抗可能为传统CNS导向治疗疗效有限或耐受性不足的患者提供一种潜在的系统性免疫治疗选择，并为后续桥接移植或持续缓解创造治疗窗口

临床疗效

两例患者展现出一致的显著获益：

骨髓：达到完全缓解（CR），MRD 转阴或极低水平；

CSF：白血病细胞完全清除；

CNS症状：明显改善甚至完全消失；

在贝林妥欧单抗治疗1个周期内均实现骨髓与CNS双重缓解，为后续桥接移植创造机会。

图2. （上）病例1和（下）病例2：贝林妥欧单抗治疗前后CSF流式细胞术分析：贝林妥欧单抗治疗1周期后，两例患者CSF中的CD19+白血病细胞均被完全清除，实现中枢神经系统层面的深度缓解

引人思考的机制探寻

血脑屏障？细胞“迁移”？

贝林妥欧单抗的“物理不可能”

贝林妥欧单抗分子量：约54 kDa

BBB通透限制：<400 Da

药物本身难以直接进入CNS

T细胞：跨越屏障的“活体药物”

◈ 理论基础：

研究显示：T细胞可通过脑膜淋巴管迁移至中枢神经系统，提示可能通过T细胞诱导的细胞毒性杀死CNS白血病细胞；

在贝林妥欧单抗治疗1个周期内均实现骨髓与CNS双重缓解，为后续桥接移植创造机会。

◈ 临床佐证：

4例接受抗CD19 CAR-T治疗的B-ALL伴CNS白血病患者，总缓解率（ORR）达100%^[5]；

在贝林妥欧单抗治疗1个周期内均实现骨髓与CNS双重缓解，为后续桥接移植创造机会。

这些证据共同提示，贝林妥欧单抗可有效激活体内T细胞，活化后的T细胞可迁移至CNS，识别并清除颅内CD19阳性白血病细胞，从而实现CNS白血病病灶的有效控制。

图3. 病例2：贝林妥欧单抗治疗前后的脑MRI分析：治疗前颅内异常病灶水肿、信号异常明显，经贝林妥欧单抗标准28天方案治疗后，颅内异常信号显著消退、中枢病灶明显改善

可行性探索

尽管现有证据仍局限于病例报道，但该研究提示：贝林妥欧单抗在CNS白血病中可能具有潜在活性，其机制可能不同于传统药物跨血脑屏障模式，而依赖于T细胞介导的迁移与杀伤。未来仍需更多前瞻性研究加以验证。

参考文献

[1] Larson RA. Managing CNS disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia lymphoma (2018) 59(1):3–13. doi: 10.1080/10428194.2017.1326597

[2] Lenk L, Alsadeq A, Schewe DM. Involvement of the central nervous system in acute lymphoblastic leukemia: opinions on molecular mechanisms and clinical implications based on recent data. Cancer Metastasis Rev (2020) 39(1):173–87. doi: 10.1007/s10555-020-09848-z

[3] Fielding AK, Richards SM, Chopra R, Lazarus HM, Litzow MR, Buck G, et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood (2007) 109(3):944–50. doi: 10.1182/blood-2006-05-018192

[4] Cao H Y, Chen H, Liu S B, et al. Case Report: Blinatumomab therapy for the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with central nervous system infiltration[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1181620.

[5] Chen LY, Kang LQ, Zhou HX, Gao HQ, Zhu XF, Xu N, et al. Successful application of anti-CD19 CAR-T therapy with IL-6 knocking down to patients with central nervous system b-cell acute lymphocytic leukemia. Trans Oncol (2020) 13 (11):100838. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100838

[6] Qi Y, Zhao M, Hu Y, Wang Y, Li P, Cao J, et al. Efﬁcacy and safety of CD19- speciﬁc CAR T cell-based therapy in b-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL. Blood (2022) 139(23):3376–86. doi: 10.1182/blood.2021013733

排版编辑：tong

责任编辑：Mathilda