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本期要点
KMT2Ar、NPM1m、NUP98r在急性白血病中发生率与预后如何？
三类基因异常如何驱动白血病发生？
Menin抑制剂的作用机制是什么？
Menin抑制剂的研发历程如何？
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KMT2Ar、NPM1m、NUP98r在急性白血病中发生率与预后如何？
人群发生率：成人与儿童存在显著差异
KMT2Ar、NPM1m、NUP98r是急性白血病中重要的分子亚型，在中国人群中，成人与儿童患者的发生率呈现显著差异，成人AML中NPM1突变发生率较高，占比约30%[1]，KMT2Ar、NUP98r则处于较低水平；儿童AML恰好相反，KMT2Ar、NUP98r检出率明显更高，而NPM1突变仅为低发状态（1.4%~4.8%）[2-4]。
预后分层：KMT2Ar/NUP98r是与不良预后相关的风险因素注意事项
综合中华医学会、中国临床肿瘤学会（CSCO）及中国肿瘤整合诊治指南（CACA）等国内多项权威指南[5-7]，三类亚型的预后划分高度一致（表1）：
NPM1m：预后良好至中等，但复发后的患者生存期仅约半年，临床预后仍不容乐观；
KMT2Ar：预后中等至不良，其中伴KMT2A::MLLT3融合的患者具有中等复发风险，而其他KMT2A重排均与不良预后相关；
NUP98r：均归为预后不良高危。
表1. 不同中国指南对KMT2Ar、NPM1m、NUP98r的预后风险分层界定
三类基因异常如何驱动白血病发生？
Menin是核支架蛋白，主要参与调控基因表达
Menin是一种支架蛋白，在多种组织中以不同水平表达，由MEN1基因编码，该基因包含10个外显子（图1）。Menin占位于转录起始位置，与基因启动子、转录因子或增强子结合，从而影响转录过程，其占据率与相关基因高表达相关[8]。
图1. Menin的结构和功能
KMT2Ar：激活HOX/MEIS1通路致病
KMT2A位于11号染色体长臂23区域（11q23）[9]，是混合谱系白血病基因（MLL或KMT2s）家族6个成员之一。KMT2s基因编码组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的特异性甲基转移酶，通过甲基化修饰使染色质处于转录活性状态，主要激活HOX家族基因表达[10-11]。
与KMT2A相关的基因改变包括染色体易位（融合）、部分串联重复（PTD）、缺失和扩增，其中最常见的为KMT2Ar[12]。在白血病中，KMT2Ar主要类型为融合和内部串联重复（一般发生在外显子3至9、3至10或3至11之间的内部重复）（图2）[13-16]。
图2.白血病中KMT2Ar主要类型为融合和部分串联重复
KMT2A是Menin的结合伙伴，经N端与Menin结合后被招募到特定基因启动子区，经C端(促进H3K4甲基化修饰)激活下游HOXA9/MEIS1基因表达。在正常生理状态下，这一通路受到精密调控。然而，在急性白血病中，KMT2A发生断裂融合后，融合伴侣蛋白募集甲基转移酶导致转录失控，HOX/MEIS1通路异常激活，最终导致白血病的发生发展（图3）[17]。
图3. KMT2A与Menin相互作用导致白血病发生
NUP98r：高度依赖Menin-KMT2A复合物
NUP98基因位于11号染色体短臂 p15.4（11p15.4）位置，具有调控物质跨核膜运输、基因表达等作用[18-19]。当染色体发生易位、倒位等事件导致NUP98基因断裂后，NUP98蛋白N端的FG/GLFG结构域与伴侣基因的C端形成融合蛋白（图4）[20]。目前在血液系统恶性肿瘤中已发现超过30种NUP98融合伴侣，以AML多见，T-ALL、MDS、CML中也可见。
图4. NUP98r导致恶性血液疾病发生，且与不良预后相关
功能研究证实，在NUP98-HOXA9和NUP98-JARID1A小鼠白血病细胞中，敲除Menin或KMT2A（MLL1）基因后，白血病细胞均发生显著耗竭（图5）。表明NUP98r白血病细胞高度依赖Menin-KMT2A复合物，特别是KMT2A和Menin的功能[21]。
图5. NUP98r高度依赖Menin-KMT2A复合物
NPM1m：通过C-body凝聚体驱动发病
核磷蛋白1（NPM1）基因编码一种多功能蛋白，正常情况下主要定位于细胞核仁，并在细胞核与细胞质之间穿梭，参与核糖体生物合成、中心体复制、DNA转录、蛋白折叠与稳定、DNA完整性调节等多种细胞功能[22-23]。NPM1m导致其核仁结合能力丧失，同时新增的核输出信号（NES）增强核输出，使输出大于输入（图6）[24]。
图6. NPM1m致病机制——错误输出到核质/细胞质
最新研究揭示，NPM1突变通过C-body共同机制驱动AML的发生发展：NPM1突变导致NPM1突变体（NPM1c）在细胞质中的异常积累。NPM1c通过核内相分离机制形成一种新型的、在生物物理性质上不同于核仁的生物分子凝聚体，称为“C-body”。C-body可特异性富集XPO1（核输出蛋白）、NUP98、KMT2A和MENIN等关键调控蛋白，共同调控HOXA、MEIS1等白血病驱动基因的异常表达，进而维持白血病细胞的干性，阻滞细胞分化，并促进白血病细胞在体内的扩增，最终驱动AML的发生和发展（图7）[25]。
图7. NPM1突变通过C-body共同机制驱动AML的发生发展
上述机制不仅解释了NPM1突变后NPM1c虽主要位于细胞质，却仍能激活核内HOXA/MEIS1等致癌基因表达的分子基础，更重要的是，它揭示了C-body是KMT2Ar、NPM1m与NUP98r的共同致病机制，合理阐明了Menin抑制剂对这三种不同基因异常亚型均具备治疗活性的分子基础。
Menin抑制剂的作用机制是什么？
Menin抑制剂的核心作用机制是靶向Menin与KMT2A的结合位点，阻断二者的相互作用，从而抑制HOXA9/MEIS1通路的过度表达，发挥抗肿瘤活性[26]。
更重要的是，Menin抑制剂展现出“一靶多效”的潜力：除KMT2Ar外，NPM1c、NUP98r和UBTF-TD驱动的急性白血病同样依赖于Menin-KMT2A相互作用，应用Menin抑制剂后可有效逆转致癌过程并诱导分化[27]。此外，多种以HOX/MEIS1过表达为特征的遗传异常群体，包括SET-CAN、RUNX1-EVI1、CDX2-ETV6、KAT6A-CREBBP等，也可能从Menin抑制剂治疗中获益，但尚需进一步证据支持[28]。
图8. 多种基因异常或从Menin抑制剂治疗中获益
Menin抑制剂的研发历程如何？
对Menin-KMT2A相互作用生物学机制理解的突破性进展，极大地推动了Menin抑制剂的研发进程（图9）[29]：1954年，首次发现MEN-1综合征；1976年，t(9;11)染色体易位首次在AML中被发现，11q23断裂点进入研究者视野；1990年MEN1基因定位，1997年Menin蛋白命名，2005年其作为KMT2A致癌辅因子的功能确立，2011年晶体结构解析——这些基础研究的突破，为2012年首个Menin-KMT2A小分子抑制剂的发现奠定了基石。从KMT2Ar到NPM1m、NUP98r的临床前模型验证，再到临床试验启动，Menin抑制剂的抗肿瘤活性逐步得到确证。截至2025年，两款药物已获FDA批准用于复发/难治性急性白血病，充分体现了从机制认知到临床落地的漫长但坚实的科学进程。
图9. Menin抑制剂的研发进程
李军民教授
主任 博士生导师
瑞金医院无锡分院副院长
上海交通大学医学院附属瑞金医院疑难会诊中心主任
上海血液学研究所副所长
中国老年医学会副会长
中国老年医学会血液学分会会长
中国医学促进会血液分会副会长
中国抗癌协会上海血液肿瘤专业委员会主任委员
科技部国家重点项目肿瘤mRNA疫苗首席科学家
参考文献
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排版编辑：赵梦瑶
责任编辑：Mathilda
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