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突破2年生存大关！刘联教授详析泽尼达妥单抗双表位机制如何赋能HER2阳性晚期胃癌一线治疗

05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期以来，HER2阳性晚期胃癌的一线治疗一直依赖基于曲妥珠单抗的联合方案，但患者的整体生存期始终难以跨越20个月的临床瓶颈。为破此困局，医学界从未停止对创新药物与治疗方案的探索。在诸多前沿探索中，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗凭借其独特的作用机制与突破性临床数据脱颖而出。在大型III期HERIZON-GEA-01研究中，该药联合化疗与替雷利珠单抗的三联方案，取得了中位总生存期（OS）26.4个月的惊艳成绩，史无前例地突破了两年生存大关。基于这一里程碑式的研究成果，在最新发布的2026版《CSCO胃癌诊疗指南》中，该方案已被正式纳入一线治疗推荐。

【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院刘联教授，深入剖析该双抗的一线创新机制，解读其重塑胃癌精准医疗新标杆的深远意义。

本期特邀专家——刘联教授

刘联教授

山东大学齐鲁医院

山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，教授，博士生导师，主任医师
山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任
山东省恶性肿瘤精准诊治重点实验室联合PI
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长
山东抗癌协会肿瘤心脏病学会主任委员
中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东抗癌协会、免疫学会、临床肿瘤学会、医药教育学会常务理事
山东省医学会肿瘤学分会/类器官分会副主委
山东医师协会肿瘤科医师分会/化疗医师分会/免疫治疗医师分会副主委
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东、浙江、江苏、北京、湖北、深圳科技课题及职称评审外审专家

突破瓶颈：HER2阳性晚期胃癌一线治疗的“未尽之需”

刘联教授：胃癌仍是我国的高发恶性肿瘤，且约65%的患者确诊时已处于中晚期。目前晚期胃癌患者的5年生存率仍不理想，整体不足10%。HER2过表达是一种特殊的胃癌亚型，虽然占比仅约9%~15%，但由于我国胃癌患者基数庞大，这部分患者的绝对人数依然非常可观。回顾HER2阳性胃癌过去十几年的治疗历程，我们一直长期遵循“ToGA模式”，即在化疗基础上添加曲妥珠单抗。与单纯化疗相比，该模式确实延长了患者生存。近几年，HER2阳性胃癌治疗实现了新的突破，即在ToGA模式基础上联用免疫治疗（PD-1抑制剂）——KEYNOTE-811研究证实，帕博利珠单抗的加入能进一步延长生存。然而，即便如此，患者的总体生存期（OS）仍面临巨大瓶颈，难以突破20个月大关。此外，KEYNOTE-811模式存在一定的局限性：对于CPS < 1的患者，其OS结果为阴性。这意味着免疫联合靶向和化疗的模式仅适用于CPS ≥ 1的HER2过表达人群。究其原因，曲妥珠单抗仅针对HER2受体的ECD4表位，这种单表位结合对HER2通路的封堵效能有限，通过激活下游免疫应答杀伤肿瘤细胞的作用也受到限制。

机制探秘：双特异性抗体“双表位结合”的独特优势

刘联教授：近年来，以泽尼达妥单抗为代表的双抗HER2双特异性抗体在临床研究中展现出了极佳的疗效，其客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）相较于曲妥珠单抗均有大幅提升。正是凭借如此优异的临床数据，泽尼达妥单抗已正式获得2026版《CSCO胃癌诊疗指南》一线治疗推荐。

从分子机制层面分析，泽尼达妥单抗具有四大核心优势：

双表位双重封锁：不同于曲妥珠单抗仅针对ECD4表位，泽尼达妥单抗能同时结合HER2胞外结构域中的ECD2和ECD4两个表位。这种双重结合实现了对HER2下游信号通路更全面的封堵与阻断。
受体聚簇效应：该药物采用反式结合驱动受体聚簇。其Fab段的两个臂分别结合不同HER2分子的ECD2和ECD4表位。这种连续、交替的结合模式使得多个受体形成了一个表观看上去极为密集、稳固且庞大的“帽子结构（Cap structure）”。这种多对多结合的稳定复合物，确保了药物能够发挥更强烈的生物学效应。
多维阻断与加速受体降解：独特的“帽子结构”显著降低了药物的解离速率。结合更稳固、解离更慢，从而更持久地阻断PI3K、MAPK、AKT等经典的肿瘤增殖通路。同时，它还能进一步诱导HER2受体的内化、下调与降解，从源头上遏制肿瘤细胞的恶性行为。
强力免疫杀伤与“清扫”功能：HER2抗体虽然属于靶向治疗，但其最终发挥疗效的根本机制是激发了免疫应答。泽尼达妥单抗在通过Fab段精准阻断通路的同时，其Fc段能更高效地招募免疫细胞，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒作用（CDC），实现对肿瘤细胞的多重扫荡。由于双表位结合更牢固，其Fc段触发的免疫反应也更强烈、更持久。

数据加冕：HERIZON-GEA-01研究刷新多项生存纪录

刘联教授：泽尼达妥单抗机制的独特性最终在临床数据中得到了完美印证。2026 ASCO GI公布的HERIZON-GEA-01研究结果堪称惊艳。

在生存指标方面，泽尼达妥单抗+化疗+替雷利珠单抗的三联方案表现优异，中位OS达到史无前例的26.4个月，突破了两年大关，较传统的ToGA模式（曲妥珠单抗+化疗）显著延长了7.2个月。即便不联合免疫治疗，泽尼达妥单抗联合化疗的中位OS也达到了24.4个月，较对照组延长了5.2个月。

在疾病控制方面，三联方案的中位PFS达到12.4个月（对照组为8.1个月），这是HER2阳性晚期胃癌一线联合治疗方案首次突破1年的PFS大关，将疾病进展或死亡风险降低了37%。

在近期疗效与缓解深度上，三联方案的客观缓解率（ORR）高达70.7%（对照组65.7%），完全缓解率（CR）达到19.6%（对照组11.0%），中位缓解持续时间（DOR）长达20.7个月（对照组8.3个月）。即使是两联方案，其ORR和CR也同样非常出色，分别达到69.6%和17%。

尤为值得关注的是，HERIZON-GEA-01研究的亚组分析显示，生存获益与PD-L1表达水平不相关。这意味着无论患者的CPS评分是≥1还是<1，都能从泽尼达妥单抗联合方案中获益。

标杆重塑：新版CSCO指南推动胃癌精准医疗再升级

刘联教授：泽尼达妥单抗临床研究结果的问世具有深远意义，它正从根本上改变我们的临床实践。过去多年来，HER2阳性胃癌的一线治疗一直停留在ToGA模式以及近年的KEYNOTE-811模式，所使用的HER2靶向药物从未改变，一直是曲妥珠单抗。而现在，随着泽尼达妥单抗“双表位升级”带来的生存飞跃，HER2阳性晚期胃癌的一线治疗标准必将重塑。

随着2026版《CSCO胃癌诊疗指南》的更新，以泽尼达妥单抗为基础的联合方案有望成为未来该领域的新标杆。这也再次强调了胃癌一线治疗前生物标志物检测的重要性：HER2已成为胃癌必查指标，同时包括PD-L1、CLDN18.2、MSI-H、EBV、FGFR2b、c-MET等在内的全方位检测，能帮助医生为患者制定更精准的个体化治疗方案，彻底摆脱“经验主义”或“大众化”治疗，实现精准医疗的目标。

作为一款国内药企开发的创新药物，泽尼达妥单抗的问世及未来医保的准入，将让中国胃癌患者率先从中获益。我非常期待在未来，无论是PD-L1高表达还是低表达的HER2阳性晚期胃癌患者，都能通过这一新标准治疗获得更长的生存期和更高的生活质量。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Kyler