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《晚期转移性TNBC接受地舒单抗联合精准医学治疗后PFS接近5年，OS超越7年余！》

05月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）伴骨转移患者由于缺乏内分泌治疗及HER2靶向治疗机会，这类患者整体预后往往较差。而骨转移所致的病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs）不仅显著影响生活质量，也与不良预后密切相关。近年来，随着多学科综合治疗模式的发展，以及骨保护药物和靶向治疗药物的应用，晚期TNBC合并骨转移患者的管理策略正在不断优化。近期，Cancer Reports发表了一例相关病例，报道1例71岁TNBC伴骨及淋巴结转移患者，经白蛋白结合型紫杉醇化疗、局部放疗、地舒单抗持续治疗以及后续PARP抑制剂维持治疗后，骨转移灶由溶骨性改变转为硬化性改变，并获得超过34个月的无进展生存（PFS）。

【肿瘤资讯】特邀该论文的通讯作者、青岛大学附属青岛市海慈医院肿瘤精准医学中心主任张小涛教授担任点评专家，深度解析该病例如何实现晚期TNBC骨转移患者的长效深度缓解。

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患者基本信息

病史简介

患者：女，发病年龄71岁。 既往史：无特殊。

主诉：右乳腺癌术后2年，胸骨疼痛2月，加重1月轮椅入院。

患者为71岁女性，既往史无特殊。2019年5月因右乳腺癌接受改良根治术。术后病理提示：3级浸润性导管癌（IDC），伴高级别导管原位癌（DCIS），肿瘤大小约2×2×1 cm；低间质肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），伴脉管癌栓，腋窝淋巴结转移1/20。免疫组化示ER（-）、PR（-）、HER2（0），Ki-67阳性率约20%。术后分期为pT1cN1aM0，II期。2019年6月至7月接受4周期环磷酰胺联合聚乙二醇脂质体多柔比星辅助化疗。

2021年5月，患者因右乳腺癌术后2年、胸骨疼痛2月，加重1月就诊。入院NRS 6分，PS 4分。

辅助检查

2021年1月PET-CT提示：右内乳区、纵隔血管前和气管前间隙、右上旁气管淋巴结代谢活性增高，提示淋巴结转移可能；胸骨见溶骨性破坏并伴代谢活性增高，提示胸骨转移可能。2021年5月，因胸骨疼痛加重行胸部CT检查，进一步证实纵隔淋巴结转移及胸骨溶骨性骨转移。

图1：右侧内乳区、纵隔（胸骨前及气管前）、右上旁气管淋巴结代谢活跃，提示转移（a）；胸骨溶骨性破坏，代谢增高，提示胸骨转移（b）。

诊疗经过

2021年5月，患者开始接受一线解救治疗。2021年5月15日起行白蛋白结合型紫杉醇化疗，2021年5月17日起开始规律皮下注射地舒单抗120 mg，每4周1次，并持续治疗至今。

2个周期后评估疗效为部分缓解（PR）：纵隔淋巴结直径由21.17 mm缩小至14.96 mm；胸骨骨转移灶由溶骨性改变转为硬化性改变。与此同时，患者疼痛明显缓解，NRS评分由6分逐步降至0分，止痛药物逐渐减量直至停用，治疗期间未发生SREs。

图2： 2个周期治疗后，纵隔淋巴结缩小（从21.17 mm减少至14.96 mm）（a）；胸骨骨转移由溶骨性转变为硬化性改变（b）。

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图3：NRS疼痛评分变化

2021年7月12日至30日，患者针对胸骨转移灶接受姑息性放疗，采用ARC技术，总剂量52.5 Gy/15次。

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图4：采用ARC技术对胸骨转移病灶进行低分割放疗

2021年8月4日，组织基因检测提示同源重组缺陷（HRD）阳性。基于此，患者于2021年9月13日起接受PARP抑制剂联合卡培他滨维持治疗，至2022年10月后调整为单药PARP抑制剂维持治疗并延续至今。期间地舒单抗持续未停药。

安全性方面，治疗期间主要不良反应为2级中性粒细胞减少和中度贫血，经对症处理后好转；肝肾功能及肿瘤标志物总体维持在正常范围。截至论文发表时，患者PFS已超过34个月，且在地舒单抗用药期间未发生低钙血症及颌骨坏死等不良事件。

专家点评

张小涛教授

青岛大学附属青岛市海慈医院

主任医师
肿瘤精准医学中心主任兼肿瘤多学科会诊中心主任
山东大学和青岛大学硕导
青岛市拔尖人才，市优秀学科带头人，市重点病种MDT专家，区政协委员
中国中西医结合学会肿瘤营养委员会常委
中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息委员会委员
山东省医师协会肿瘤免疫分会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤分会副主任委员、小细胞肺癌分会副主任委员和肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主任委员
青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗专委会主任委员

张小涛教授：晚期三阴性乳腺癌患者预后较差，5年总生存率仅为12.2%^[1]；一旦合并骨转移，患者生存时间常进一步缩短，且病理性骨折、脊髓压迫等SREs会明显损害生活质量。该病例为术后较早复发，并同时合并淋巴结及骨转移的复杂病例。治疗团队围绕患者病情特点，采用化疗、放疗、骨保护治疗及PARP抑制剂维持治疗相结合的综合管理策略，最终获得了较持久的疾病控制。

首先，尽早启动并规律维持地舒单抗治疗，是乳腺癌骨转移管理的重要基础。研究显示，乳腺癌患者发生骨转移后，如未及时接受骨保护药物治疗，约30%的患者可在3个月内发生SREs^[2]。因此，对于骨转移患者，骨转移管理不应“等待SRE发生”，而应在确诊时即同步启动骨靶向治疗。本案中，患者在明确胸骨溶骨性转移并伴明显骨痛后即启动地舒单抗治疗，并持续按每4周1次规律维持。治疗后患者骨痛逐步缓解至消失，止痛药得以减停，影像学显示胸骨病灶由溶骨性改变向硬化性修复转化，且全程未发生SREs。既往随机对照研究也表明，相较于唑来膦酸，地舒单抗可显著延迟首次SRE发生时间，并降低首次骨骼并发症风险18%，同时具有较好的长期治疗安全性与依从性^[3]。

其次，地舒单抗与PARP抑制剂联合应用的潜在协同价值值得关注。该患者在HRD阳性的基础上接受PARP抑制剂维持治疗，并持续联合地舒单抗。骨转移灶内破骨细胞与肿瘤细胞之间可能存在代谢串扰，这一特殊骨微环境可能促进肿瘤对DNA损伤相关治疗产生耐药；联合应用破骨细胞抑制剂与PARP抑制剂，理论上有助于影响相关耐药通路，从而减轻骨转移负荷并延长疾病控制时间。本案患者在维持治疗阶段获得超过34个月PFS，而截至近期随访，患者实际PFS已超过5年、OS已超过7年*，为这一思路提供了临床线索。需要指出的是，这一判断目前仍主要基于个案观察及机制研究提示，仍有待更多前瞻性研究进一步验证。

总体来看，对于晚期TNBC合并骨转移患者，多学科综合治疗是延长疾病控制的关键，在全身系统治疗和局部治疗基础上，尽早、规律地开展地舒单抗骨保护治疗，有助于降低骨相关并发症风险、改善症状并保障整体治疗连续性；而地舒单抗与PARP抑制剂联合应用的潜在协同机制，也为此类患者的长期管理提供了新的研究方向。

* 以上数据来源于病例发表后的持续随访观察，非原文发表结果。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries［J］. CA Cancer J Clin, 2021, 71:209-249.
[2] Bhowmik, D., Song, X., Intorcia, M., Gray, S. & Shi, N., "Examination of burden of skeletal-related events in patients naive to denosumab and intravenous bisphosphonate therapy in bone metastases from solid tumors population," Curr Med Res Opin,vol. (35), pp. 513-523 (2019).
[3] Stopeck, A. T., Lipton, A., Body, J. J. et al., "Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study," J Clin Oncol,vol. (28), pp. 5132-5139 (2010).

责任编辑：肿瘤资讯-若浩
排版编辑：肿瘤资讯-Eliana