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十邑论坛第345期丨胃食管癌Claudin 18.2靶向治疗的前沿进展与未来方向

05月06日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO-GI）研究。本期由三明市第二医院杨兰芳教授进行分享，内容源自首尔国立大学医院的Do-Youn Oh教授关于Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶向治疗前沿进展的报告，其详细梳理了从已获批的单克隆抗体（如佐妥昔单抗）到前沿的ADC、双特异性抗体及CAR-T细胞疗法的探索与进展，为实现胃食管癌患者的精准化、定制化治疗提供了极具深度的参考。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

CLDN 18.2异质性表达与免疫微环境特征

在胃食管癌的治疗领域，Claudin 18.2（CLDN 18.2）作为近年来新近证实的靶点，正引领该领域进入精准治疗的新阶段。目前，针对这一靶点的多种作用模式药物及新型联合策略正处于密集研究中，旨在通过更精准的打击改善临床结局。在生物学特性方面，肿瘤的内异质性是一个不可忽视的关键点。研究数据表明，当对比全切片评估与4个组织微阵列核心的表达模式时，在CLDN 18.2阳性的病例中，约61%的患者呈现出明显的异质性表达。此外，CLDN 18.2阳性胃癌的免疫微环境也表现出独特特征，其肿瘤外周CD3+、CD4+ T细胞以及肿瘤中心CD8+ T细胞的密度均显著高于阴性患者。

佐妥昔单抗的临床获益与毒性管理

CLDN 18.2能够确立为胃食管癌的关键靶点，主要得益于两项全球III期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW。研究证实，在针对HER2阴性患者的一线治疗中，通过筛选CLDN 18.2阳性患者并在化疗基础上加用佐妥昔单抗，可将死亡风险降低约25%。

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尽管该疗法对患者的健康相关生活质量无负面影响，但临床实践中必须关注其靶点依赖性肿瘤毒性，尤其是CLDN 18.2相关性胃炎。数据显示，约89%接受佐妥昔单抗方案治疗的患者会出现内镜下胃炎，表现为黏膜红斑、糜烂、水肿及渗出物。这种现象具有靶向特异性，在CLDN 18.2 T细胞衔接器或ADC药物治疗中亦有类似发现，且通常与恶心、呕吐及白蛋白水平降低等消化道毒性相关。研究中报告的3级恶心呕吐多发生在治疗初期，前6～8个周期后通常可恢复至基线，因此通过强效止吐药及调整输注速率进行积极干预，对维持治疗至关重要。

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新型单抗的开发与联合探索

在治疗手段的多元化拓展方面，除了已获批的单克隆抗体外，ADC、双特异性抗体以及CAR-T疗法正成为该领域的新成员。新型单抗Osemitamab通过提高Fc受体亲和力增强了ADCC和CDC效应，在联合化疗和PD-1抑制剂的临床探索中展现出极佳的抗肿瘤活性。TranStar-102研究在一线HER2阴性且不考虑CLDN 18.2和PD-L1初始水平的受试者中，探索了Osemitamab联合化疗及PD-1抑制剂的方案。若排除PD-L1表达水平的影响，仅聚焦于CLDN 18.2高表达人群，其客观缓解率（ORR）达到68%，缓解持续时间（DOR）为18个月，无进展生存期（PFS）报告为16个月。数据进一步显示，根据CPS评分进行分层时，CPS阳性患者展现出更好的PFS趋势；CLDN 18.2高表达者较之低表达者也展现出更优的PFS趋势。基于这些积极发现，TranStar 101 III期研究已计划在一线治疗中正式开展。

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ADC药物探索多点开花，一线方案初显潜力

在针对CLDN 18.2靶点的开发中，抗体偶联药物（ADC）表现出靶点表达依赖性，其活性与CLDN 18.2的表达水平呈正相关。试验数据显示，表达水平越高，ADC的细胞杀伤活性越强，这种相关性使得在药物研发过程中确立合理的CLDN 18.2的cut-off值变得至关重要。目前，SHR-A1904、CMG0901和IBI343等多款具有不同载荷及Fc效应功能的ADC药物均处于研发阶段，并在后线及一线联合方案中开展深入探索。

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最初，CLDN 18.2 ADC主要应用于难治性胃癌背景下的临床研究。研究报告显示其单药治疗的ORR多在20%～30%，部分研究中甚至高达47%。然而，通过对比不同临床试验可以发现，各界对于CLDN 18.2阳性的定义以及高低表达的划定标准仍存在明显差异，尚未达成共识。在现有的临床数据中，其报告的PFS范围为5~6个月，总生存期（OS）为10~11个月。

在安全性方面，基于ADC独特的作用模式，其最常见的不良反应主要与血液学相关。三项代表性研究中，3/4级恶心、呕吐的发生率分别为4% ~5%、4%～10%、1%～2%。目前，多项针对二线及以上的研究正在进行。这些临床试验在方案设计上具有高度相似性：对照组通常采用研究者选择的化疗方案，而试验组则采用CLDN 18.2 ADC单药治疗，旨在进一步验证其在临床实践中的治疗地位。

在胃癌的一线治疗探索中，一项针对一线HER2阴性、CLDN 18.2阳性患者的研究探索了JS107联合特瑞普利单抗及化疗的联合治疗策略。初步结果显示，整体ORR达到80%。而在CLDN 18.2高表达人群中，ORR进一步提升至86%，且PFS超过7个月；其中CLDN 18.2高表达患者的PFS更是超过了11个月。此外，该方案的治疗相关不良事件（TRAEs）整体可控，包括恶心和呕吐等常见反应均在可管理范围内。基于这一令人振奋的数据，目前已计划在CLDN 18.2高表达患者的一线治疗中正式开展该联合方案的III期临床试验。

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双特异性抗体机制的多元化开发

在双特异性抗体领域，CLDN 18.2与CD3 T细胞衔接器的研发已成为该领域的热点。例如，在CLDN 18.2阳性难治性胃癌的单药治疗中，IBI389的ORR为30%，PFS为3.5个月。目前，这类T细胞衔接器正转向与细胞毒性化疗及免疫治疗的联合应用研究。此外，CLDN 18.2/4-1BB双特异性抗体同样值得关注。由于CLDN 18.2阳性肿瘤细胞与4-1BB+ CD4/CD8 T细胞在空间上存在密切的邻近性，这种双抗在单药治疗难治性胃癌时报告了16%的ORR。值得一提的是，其安全性表现优异，即使在未常规预防性使用止吐药的情况下，恶心、呕吐反应依然非常轻微。在一线联合FOLFOX及纳武利尤单抗的探索中，其ORR可达70%～80%，安全性特征良好，相关的随机研究已在计划中。

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细胞疗法：CAR-T 的可行性验证与未来潜力

在CAR-T细胞疗法方面，尽管针对胃食管癌的临床应用面临肿瘤微环境压制、抗原异质性、CAR-T细胞运输浸润及高昂生产成本等多重挑战，但其可行性已得到初步验证。以CT041-ST-01（一种 CLDN 18.2 CAR-T）为例，在一项针对胃癌患者（CLDN 18.2 IHC 2+/3+ 且占比≥40%）三线治疗的随机对照研究中，CAR-T组对比医生选择的常规治疗组，表现出显著的PFS改善和具有临床意义的OS获益，ORR达到30%，远高于对照组的4%。

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在机制研究中发现，输注CAR-T后的外周血中存在特定中性粒细胞亚群的扩增，可能抑制幼稚T细胞功能，进而导致耐药。在安全性上，CAR-T相关的不良事件频率虽然较高，但多为1~2级，主要的3级TRAE多为血液学相关。尽管几乎所有患者都会出现细胞因子释放综合征（CRS），但3级CRS发生率较低（约4.5%）。目前CAR-T疗法仍有改进空间，如单采时机的优化以及通过联合T细胞衔接器、ICI、ADC或疫苗来逆转肿瘤微环境，乃至“现货型”CAR-T细胞。

小结

总结而言，CLDN 18.2是胃食管癌治疗领域迫切需要的新成员。面对肿瘤异质性、最佳Cut-off值设定以及耐药机制等核心挑战，临床上应始终重视靶向依赖性毒性的管理，并积极探索不同作用机制药物的新型联合策略，以期实现治疗结局的突破。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

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