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多发性骨髓瘤靶向免疫治疗近期进展：新药获批与安全性管理探讨

04月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体（BsAbs）已显著改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局。随着新型免疫疗法在临床的广泛应用，医学界对其在特殊人群中的疗效、药代动力学特征以及长期并发症有了更深入的认识。近期，多款双特异性抗体相继在中国获批上市，进一步丰富了临床治疗选择。同时，近期发表的三篇重要文献——分别聚焦于BsAbs在肾功能不全患者中的系统评价、CAR-T细胞药代动力学与毒性机制的探讨，以及特立妥单抗（Teclistamab）治疗后发生迟发性进行性多灶性白质脑病（PML）的病例分析，为优化MM免疫治疗的临床实践提供了重要参考。本文将结合最新国内新药获批动态及这三项研究，梳理多发性骨髓瘤靶向免疫治疗的最新进展。

领域进展：三款双特异性抗体在国内相继获批

近年来，多款双特异性抗体在中国获批上市，为RRMM患者提供了新的治疗手段：

1. 特立妥单抗（Teclistamab）：作为首个获批用于RRMM的BCMA×CD3双特异性抗体，于2024年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者。

2. 塔奎妥单抗（Talquetamab）：2025年2月11日获NMPA批准，是首个靶向GPRC5D×CD3的双特异性抗体，单药适用于既往接受过至少三线治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的RRMM成人患者。此前，该药已于2023年8月10日获美国FDA加速批准（用于既往至少接受过四线治疗的患者）。

3. 埃纳妥单抗（Elranatamab）：2025年3月10日获NMPA正式批准上市，适用于既往接受过至少三线治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的RRMM成人患者。该药同样是一款同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，此前已于2023年8月获美国FDA加速批准。

双特异性抗体在肾功能不全RRMM患者中的安全性与疗效分析

肾功能不全（RI）是多发性骨髓瘤常见且严重的并发症。由于关键临床试验（如MajesTEC-1和MonumenTAL-1）常排除严重RI患者，BsAbs在该人群中的应用证据相对有限。最新发表在 American Journal of Hematology 上的一项系统评价汇集了11项研究（包含1117例患者的临床试验及真实世界数据），对这一临床问题进行了系统分析^[1]。

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研究结果显示，无论是接受特立妥单抗还是塔奎妥单抗，伴有肾功能不全的患者与肾功能正常患者在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均无统计学显著差异。在安全性方面，除RI患者的血小板减少症发生率显著升高外，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和感染的发生率在两组间具有高度可比性。该研究表明，由于BsAbs主要通过细胞内吞和网状内皮系统分解代谢，受肾功能影响较小，伴有RI（包括需要透析）的RRMM患者同样可以安全有效地使用BsAbs，通常无需进行严格的剂量调整。

CAR-T细胞药代动力学特征与其临床疗效及毒性的相关性

CAR-T细胞在体内的扩增和持久性是决定其疗效的关键因素，同时也可能与严重并发症的发生机制相关。Leukemia 近期发表的综述深入剖析了CAR-T细胞药代动力学在临床表现中的多重效应^[2]：

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持久扩增与生存获益：强劲且持久的CAR-T细胞扩增与更好的生存结局密切相关。例如，在CARTITUDE-1研究中，持续无进展生存超过5年的患者，其体内的CAR-T细胞扩增峰值显著更高，且表型更倾向于中枢记忆T细胞。

过度扩增与迟发性毒性：体内过度扩增（Hyperexpansion）与迟发性毒性高度相关，如帕金森综合征、颅神经麻痹以及免疫效应细胞相关肠炎（IEC-colitis）。这些毒性反应通常在扩增高峰期（输注后第10-14天左右）之后出现，其机制可能与CAR-T细胞向表达微量靶抗原的非靶向组织（如基底节多巴胺能神经元或肠道免疫细胞）发生迁移有关。临床可通过监测输注后第10-14天的绝对淋巴细胞计数（ALC）峰值作为CAR-T细胞扩增的替代指标，早期识别高危患者。

异常克隆扩增与继发性恶性肿瘤风险：持续的免疫压力与异常的克隆扩增可能与罕见的继发性CAR阳性T细胞淋巴瘤相关。这多与患者自身预存的克隆性造血突变（如TET2、DNMT3A）的演变或极个别病毒载体的插入突变（如TP53）相关，提示临床在长期随访中需对持续存在的异常CAR-T增殖现象进行严密监测。

特立妥单抗治疗后迟发性进行性多灶性白质脑病（PML）风险探讨

此前临床多认为双特异性抗体相关的感染风险主要集中在治疗早期，但 Haematologica 发表的一篇最新病例报告提示，机会性感染的风险窗口可能长于预期^[3]。该报告描述了一名44岁的RRMM女性患者，在接受特立妥单抗治疗并获得完全缓解（CR）后，于治疗第8个月突发左侧偏瘫，经脑部MRI及脑脊液JC病毒PCR检测，确诊为进行性多灶性白质脑病（PML）。

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该病例显示，患者在治疗期间一直接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）支持以维持正常的IgG水平。然而，外周血检测显示其CD4+ T细胞计数出现了深度的淋巴细胞减少（0.26×10^9/L）。这表明，单纯的体液免疫支持不足以完全代偿BsAbs引发的持续且深度的细胞免疫缺陷。机会性感染的风险在达到深度缓解的维持期依然存在。对于出现不明原因神经功能缺损或认知功能下降的患者，需及时进行JC病毒等相关病原学检测。

总结

综合以上研究，靶向免疫治疗正在不断丰富多发性骨髓瘤的治疗策略。特立妥单抗、塔奎妥单抗及埃纳妥单抗在国内的相继获批，为患者提供了更多标准化治疗选择；对于伴有严重肾功能不全的患者，双特异性抗体已被证实是安全有效的治疗手段。然而，面对CAR-T与BsAbs所带来的深层免疫学改变——如持久扩增可能引发的迟发性神经及肠道毒性，以及CD4+ T细胞耗竭相关的迟发性感染，临床实践需向全程精细化管理模式转变。通过加强治疗期间的动态免疫学监测（如ALC动态变化、CD4+ T细胞亚群计数），结合个体化预防措施，将有助于进一步优化免疫治疗的远期生存获益与安全性。

参考文献

1. Ntanasis-Stathopoulos I, et al. The Role of Bispecific Antibodies in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma With Renal Impairment: A Systematic Review. Am J Hematol. 2026.

2. Merz M, et al. Pharmacokinetics of CAR T cells in multiple myeloma - the good, the bad, and the ugly. Leukemia. 2026.

3. Chizzoniti D, et al. Late-onset progressive multifocal leukoencephalopathy after teclistamab in multiple myeloma: extending the timeline of infectious risk. Haematologica. 2026.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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