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CAR-NK细胞疗法：AML细胞免疫治疗“新风向”，迈向临床转化新阶段

04月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是成人常见的急性白血病类型，具有高度异质性和侵袭性，尽管医疗技术不断进步，但AML患者的长期生存情况仍不理想，复发/难治性（R/R）患者的预后更是欠差，长期以来缺乏有效的根治性手段。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在B细胞淋巴瘤和白血病中疗效显著，但在AML领域却面临诸多瓶颈——疾病异质性导致抗原逃逸、靶抗原在正常造血干细胞上的表达引发“脱靶”毒性、严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，以及移植物抗宿主病（GVHD）风险。
在此背景下，自然杀伤（NK）细胞凭借其独特的抗肿瘤机制和卓越的安全性，成为细胞免疫治疗的新热点。CAR工程化NK（CAR-NK）细胞融合了NK细胞的固有免疫杀伤能力与CAR的抗原特异性靶向性，不仅保留了NK细胞“非MHC限制性”杀伤、无GVHD风险、低CRS和神经毒性的核心优势，还可通过“现货型”制备实现快速给药，为AML患者提供了全新的治疗选择。近期，一项发表于Blood ICT的重磅综述，系统梳理了CAR-NK细胞治疗AML的最新研究进展^[1]，深入探讨了靶点选择、细胞来源、工程化策略及临床转化的关键问题，为该领域的发展指明了方向。【肿瘤资讯】特此整理核心内容，以飨读者。

从非特异性杀伤到精准靶向：NK细胞免疫治疗的演进之路

NK细胞是机体固有免疫系统的核心效应细胞，无需抗原预先致敏即可识别并杀伤MHC-I分子下调的肿瘤细胞，同时可通过穿孔素-颗粒酶途径、死亡受体途径及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）发挥抗肿瘤作用。

2005年的一项临床研究首次证实单倍体相合NK细胞输注在R/R AML中的安全性和有效性，19例患者中5例获得完全缓解（CR），且未发生GVHD，这一里程碑式研究开启了异基因NK细胞治疗的新时代^[2]。后续研究进一步优化了NK细胞的体外扩增和活化技术，通过预激活制备的记忆样NK细胞在R/R AML患者中展现出更强的持久性和抗肿瘤活性。然而，未修饰的NK细胞仍存在靶向性不足、体内扩增有限、易被肿瘤微环境抑制等问题，难以实现持久的疾病控制。

CAR技术的出现为NK细胞治疗带来了革命性突破。通过在NK细胞表面表达靶向肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体，可赋予NK细胞精准的抗原特异性杀伤能力，同时保留其固有免疫功能。2020年，《新英格兰医学杂志》发表的一项临床试验显示，脐带血来源的CD19 CAR-NK细胞在R/R B细胞恶性肿瘤中实现了64%的总缓解率（ORR），且未发生CRS、神经毒性或GVHD，首次在临床上验证了CAR-NK细胞的卓越安全性和有效性^[3]。针对AML的CAR-NK细胞研究也随之快速推进，初步结果展现出良好的应用前景。

CAR-NK细胞治疗AML的核心突破：靶点、来源与工程化的三重革新

靶点选择：精准覆盖白血病细胞，兼顾安全性与有效性

理想的AML CAR靶点应满足在白血病细胞上高表达、在正常造血干细胞上低表达或不表达的特点。目前，CAR-NK细胞治疗AML的研究主要聚焦于以下几个核心靶点：

CD33：是最成熟的AML靶点，在85%~90%的AML患者的原始细胞上表达，且在最原始的造血干细胞上不表达，目前是CAR-NK细胞研究中最常用的靶点。
CLL-1：在>85%的AML患者的原始细胞和45%的LSC上表达，正常造血干细胞上的表达率<3%，是极具潜力的LSC靶向靶点。
CD123：在大多数AML原始细胞和LSC上高表达，与不良预后相关。临床前研究显示，CD123 CAR-NK细胞的抗肿瘤活性优于未修饰NK细胞，且安全性优于CD123 CAR-T细胞^{[4, 5]}。

此外，NKG2D配体、CD70、CD7等靶点也在探索中。值得注意的是，NK细胞本身可通过NKG2D、DNAM-1等受体识别肿瘤细胞表面的应激配体，这种抗原非特异性杀伤能力与CAR的靶向性形成互补，可有效减少抗原阴性复发的风险，这是CAR-NK细胞相对于CAR-T细胞的独特优势。

细胞来源：多元化选择推动“现货型”产品开发

与CAR-T细胞主要依赖自体来源不同，CAR-NK细胞可采用多种异基因来源，无需基因编辑即可避免GVHD，为“现货型”细胞产品的开发奠定了基础。目前主要的细胞来源包括：

外周血NK细胞：是最经典的来源，具有成熟的细胞毒性表型和强大的ADCC功能，但存在供者个体差异大、T细胞污染需去除、自体产品制备周期长等问题。
脐带血NK细胞：占脐带血淋巴细胞的20%~30%，易于获取且可提前冻存，具有免疫原性低、骨髓归巢能力强的特点，且细胞毒性略低于外周血NK细胞。
诱导多能干细胞（iPSC）来源NK细胞：是目前最具前景的“现货型”细胞来源，可从单一iPSC克隆无限扩增，生产出高度标准化、均质的CAR-NK细胞。
NK-92细胞系：是获得FDA批准用于临床试验的NK细胞系，具有无限增殖、易于基因修饰的优势，但由于其来源于淋巴瘤细胞，输注前需进行辐照，导致体内持久性差，需多次给药^[6]

工程化策略：全方位提升CAR-NK细胞的功能与安全性

为进一步增强CAR-NK细胞的体内扩增、持久性和抗肿瘤活性，研究者开发了多种基因工程化策略：

CAR结构优化：早期CAR-NK细胞采用T细胞来源的CD28、4-1BB共刺激域，而新一代CAR引入了NK特异性的2B4、DAP10、DAP12共刺激域，可更有效地激活NK细胞的内源性信号通路，增强细胞毒性和细胞因子分泌。
细胞因子修饰：通过工程化使CAR-NK细胞分泌膜结合型或可溶性IL-15，可显著提高其体内扩增和持久性，避免外源性IL-15的系统毒性。
记忆样NK细胞：通过IL-12/IL-15/IL-18预激活制备的记忆样NK细胞，具有更强的细胞因子分泌能力和持久的抗肿瘤效应。将CAR技术与记忆样NK细胞结合，可进一步提升治疗效果。
安全开关与逻辑门控：为应对潜在的治疗相关毒性，研究者在CAR-NK细胞中引入了诱导型caspase-9自杀基因，可在发生严重不良反应时快速清除输注的细胞。此外，逻辑门控CAR设计可通过“激活-抑制”双信号系统，实现对白血病细胞的精准识别，避免对正常细胞的杀伤。

挑战与展望：突破瓶颈，迈向临床常规应用

尽管CAR-NK细胞治疗AML取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，体内持久性不足是限制疗效的核心问题，大多数CAR-NK细胞在体内仅能存活数周，难以实现长期的疾病控制；其次，AML骨髓微环境中的缺氧、营养缺乏和免疫抑制细胞可显著抑制CAR-NK细胞的功能；第三，抗原异质性和抗原逃逸仍是复发的主要原因；最后，iPSC来源CAR-NK细胞的制备成本高昂，限制了其广泛应用。

未来，CAR-NK细胞治疗AML的发展将聚焦于以下几个方向。其一，优化工程化策略，通过多靶点CAR设计、代谢重编程和免疫检查点敲除，增强CAR-NK细胞的抗肿瘤活性和持久性；其二，开发联合治疗方案，将CAR-NK细胞与双特异性抗体、去甲基化药物等联合使用，克服肿瘤微环境的免疫抑制；其三，进一步完善“现货型”细胞产品的制备工艺，降低生产成本，提高产品的标准化和可及性；四是开展更大规模的多中心临床试验，验证CAR-NK细胞在不同亚型AML患者中的疗效和安全性。

总结

CAR-NK细胞疗法凭借其卓越的安全性、“现货型”优势和独特的抗肿瘤机制，为AML的免疫治疗开辟了全新的道路。这篇综述系统总结了CAR-NK细胞治疗AML的最新研究进展，从靶点选择、细胞来源到工程化策略，全面展示了该领域的技术革新和临床转化成果。尽管目前仍处于早期阶段，但初步临床试验已证实了其安全性和初步疗效，随着技术的不断优化和联合治疗策略的探索，CAR-NK细胞有望成为继CAR-T细胞之后，AML治疗领域的又一重大突破，为更多R/R AML患者带来长期生存甚至治愈的希望。

参考文献

[1] Drayton M, Kuchenbauer F, Cherniawsky H. CAR-NK cell therapy in acute myeloid leukemia: safer, smarter, and moving toward clinical translation[J]. Blood ICT, 2026, 2(1): 100030.
[2] Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, et al. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood. 2005;105(8):3051-3057.
[3] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.
[4] Caruso S, De Angelis B, Del Bufalo F, et al. Safe and effective off-the-shelf immunotherapy based on CAR.CD123-NK cells for the treatment of acute myeloid leukaemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):163.
[5] Sinha C, Seth A, Kahali B, Cunningham L. Development and evaluation of NK-CD123 CAR against high risk acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(3):S253.
[6] Boyiadzis M, Agha M, Redner RL, et al. Phase 1 clinical trial of adoptive immunotherapy using “off-the-shelf” activated natural killer cells in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Cytotherapy. 2017;19(10):1225-1232.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

04月29日

吴超涛

厦门市第三医院 | 肿瘤科

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