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李娟教授：R/R CLL/SLL长期管理迎来更优解，ALPINE研究终期数据锁定泽布替尼标杆地位

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在惰性B细胞淋巴瘤的慢病化转型进程中，如何平衡疗效深度与长期用药安全性，始终是临床决策的核心命题。对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者而言，BTK抑制剂的问世虽开启了无化疗治疗的新纪元，但早期分子靶向药物因选择性不足引发的脱靶毒性，尤其是心血管系统的不良事件，持续制约着患者的远期获益与生活质量。随着药物化学结构的迭代精进，新一代高选择性BTK抑制剂能否在持久疾病控制与全身安全性之间实现更优平衡，需要长期随访的硬数据加以验证。ALPINE研究最新披露的中位随访42.5个月终期对比结果，以扎实的循证证据回应了这一临床关切——泽布替尼不仅在远期生存获益上持续拉开差距，更以显著降低的心脏毒性重塑了R/R CLL/SLL的长期治疗格局。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授从机制创新、循证证据及临床实践三个维度进行深入解读，以期为R/R CLL/SLL的临床治疗决策提供参考。

CLL/SLL靶向治疗演进：从"有效"到"安全有效"的双重跃升

CLL/SLL是成人淋巴造血系统中最常见的惰性肿瘤之一，多数患者终将面临复发或难治的困境。在化疗免疫治疗时代，含氟达拉滨或苯达莫司汀的方案虽能取得一定缓解率，但毒性显著且对高危遗传学亚群疗效有限。BTK抑制剂的出现大大改变了这一疾病的治疗轨迹，通过阻断B细胞受体信号通路下游的关键激酶，抑制肿瘤细胞的增殖、存活及趋化，实现了对传统化疗的跨越式替代。

然而，第一代BTK抑制剂在临床应用中的局限性逐渐显现——治疗相关不良事件常见，尤其是房颤/房扑等心脏事件，不仅直接影响患者的心功能状态，更常迫使治疗中断或剂量调整，进而削弱抗肿瘤疗效的持续性。对于CLL/SLL这一以老年患者为主体的疾病，合并心血管基础病变者比例高，长期用药的安全性瓶颈尤为突出。因此，开发对BTK靶点具有更高选择性的新一代抑制剂，成为必然路径。

泽布替尼正是在这一背景下诞生的结构优化型BTK抑制剂。其通过结构优化，实现了对BTK活性位点的不可逆、高特异性占据，同时显著减少对EGFR、ITK等脱靶激酶的亲和力。既能强化对B细胞受体通路的持续阻断，又能从源头降低脱靶相关毒性，为长期用药的安全性提供了机制保障。ALPINE研究作为首个头对头比较新一代与第一代BTK抑制剂的国际多中心Ⅲ期随机对照试验，其长期随访数据的出炉，为验证这一机制假设提供了最高级别的临床证据。

ALPINE研究终期分析：42.5个月随访勾勒长期获益全景ALPINE研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（NCT03734016），共纳入652例R/R CLL/SLL患者，按1:1比例随机分配至泽布替尼组（327例，160mg每日两次）或一代BTK抑制剂组（325例，420mg每日一次）。研究主要终点为客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、房颤/房扑发生率及安全性。
。两组患者基线特征高度均衡，中位年龄分别为67岁和68岁，del(17p)/TP53突变等高危患者占比均为23%，IGHV未突变型患者比例均超73%，既往中位治疗线数均为1线。研究人群与真实世界R/R CLL/SLL患者特征高度吻合，增强了研究结果的外推性与临床适用性。

中位随访42.5个月，泽布替尼组在PFS上展现出持续且稳健的优势。相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼将疾病进展或死亡风险显著降低32%（HR=0.68，95%CI：0.54~0.84）。两组36个月PFS率分别为65.4%与54.4%，绝对值相差超过10个百分点，且这一差异随随访时间延长呈进一步拉大之势，提示泽布替尼的疾病控制能力具有长期可持续性。

在高危人群中的突破更具临床分量。对于携带del(17p)和/或TP53突变的传统难治亚组，泽布替尼将进展或死亡风险降低至49%（HR=0.51，95%CI：0.33~0.78），36个月PFS率达到59.2%，而对照组仅为38.5%。这意味着在既往被认为预后极差的高危患者中，泽布替尼不仅显著延长了无进展生存，更将三年疾病控制率提升至接近六成，打破了此类患者长期疗效不佳的僵局。

缓解深度方面，泽布替尼同样表现优异。研究者评估的ORR为85.6%，高于对照组的75.4%。值得关注的是，随着治疗时间延长，泽布替尼组的缓解深度持续加深，完全缓解伴骨髓不完全恢复（CR/CRi）率达到11.6%，显著优于对照组的7.7%。在惰性淋巴瘤的治疗逻辑中，更深层次的缓解往往预示着更持久的疾病控制，这一结果为泽布替尼改善远期生存提供了间接证据。

总生存期（OS）方面，尽管两组中位OS均未达到终点，但泽布替尼组已显示出明确的生存获益趋势：全因死亡事件数为69例，较对照组的83例减少14例，死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI：0.55~1.06）。随着随访继续延长，这一生存优势有望转化为统计学显著性差异。

而且，泽布替尼的安全优势贯穿整个治疗周期，未出现新的安全性警示。尽管泽布替尼组中位治疗暴露时间更长（41.2个月 vs 37.8个月），但因不良事件（AE）终止治疗的比例反而更低（21.4% vs 28.3%）。因AE导致的剂量中断、减量及住院比例亦全面低于对照组，反映出更优的长期治疗依从性。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：

CLL/SLL的治疗已从“化疗时代”全面迈入“精准靶向时代”，治疗目标亦随之升级为“深度缓解、长期生存、安全耐受”三位一体的慢病化管理模式。一代BTK抑制剂虽开创了靶向治疗的先河，但其对EGFR、ITK等激酶的脱靶抑制所引发的心血管毒性，限制了其在老年、合并症或高危患者中的长期应用。因此，临床亟需兼具强效与精准安全性的新型BTK抑制剂。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，其分子结构的优化是疗效与安全性双优的机制基础。通过结构改造，泽布替尼实现对BTK靶点的不可逆、高特异性结合，并在整个给药间隔内维持较高的靶点抑制率，确保持续占据BTK靶点。这不仅增强了抗肿瘤活性，亦从源头上减少了脱靶相关不良事件，为长期治疗奠定了机制基础。ALPINE研究42.5个月的最终分析结果，为这一机制优势提供了长期的循证支撑，具有重要的临床指导意义。

从疗效视角看，泽布替尼的PFS优效性在长期随访中持续稳固，并在del(17p)/TP53突变高危人群中展现出突破性疗效。这不仅进一步夯实了泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中的优选地位，也为传统高危人群带来了新的治疗希望。值得强调的是，多项敏感性分析证实，泽布替尼的PFS获益主要源自其直接的抗肿瘤效应，进一步凸显了药物自身的疗效优势，为临床治疗选择提供了坚实依据。同时，随着随访时间延长，泽布替尼组患者的缓解深度持续加深，CR/CRi率显著提高，为长期生存奠定了病理生理基础，契合当前以深度缓解为导向的治疗理念。

从安全性角度而言，泽布替尼显著的心血管安全性是本次研究的重要亮点，也是其区别于其他BTK抑制剂的关键特征。房颤/房扑发生率的大幅降低及心脏相关死亡的完全避免，不仅提升了患者长期治疗的依从性——这也是慢病管理的核心环节之一，更拓宽了靶向治疗的适用人群，使老年及合并心血管基础疾病的患者同样能够安全获益。此外，泽布替尼因AE停药率及住院率更低，未发现新的安全信号，进一步证实其长期应用的可控性与安全性。

展望未来，随着泽布替尼相关数据的不断积累，其长期生存获益将得到进一步验证。同时，泽布替尼与BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等联合治疗方案正在积极探索中，有望通过机制协同实现更深缓解、更长生存，为CLL/SLL患者提供更为多元的治疗策略。

参考文献

[1]Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2]Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Nicole Lamanna, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood 2024; 144 (26): 2706–2717.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex