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李娟教授：泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL，协同作用助力深度持久缓解

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，尽管一线治疗可使多数患者获得缓解，但仍有部分患者会发展为复发/难治性（R/R）疾病。此类患者肿瘤侵袭性较强，经多线治疗后耐药性显著，传统治疗手段疗效有限，预后较差。CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是目前R/R DLBCL的重要挽救性治疗手段，能够显著提升患者的缓解率，但在临床应用中仍存在缓解持续时间有限、部分高危患者应答不佳等问题，亟需通过联合策略进一步优化疗效。

泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可精准阻断B细胞受体信号通路，且前期基础研究提示其可能改善CAR-T细胞的持久性与功能、调控肿瘤微环境，为二者的联合应用提供了理论基础。近期，国内一项回顾性研究，探索了泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL的疗效与安全性，并分析了CAR-T细胞扩增特征的预后价值，为该难治人群的精准治疗提供了新的循证依据与实践思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，以期为R/R DLBCL的临床实践提供参考。

泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL：高缓解率与持久生存，安全性可控且扩增特征具预后价值

该研究为一项单中心回顾性分析，旨在评估泽布替尼联合抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL患者的疗效与安全性，并探索CAR-T细胞扩增动力学与患者生存预后的关联。研究纳入2021年5月至2022年5月于该院接受泽布替尼联合抗CD19 CAR-T细胞疗法的17例R/R DLBCL患者。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受至少2个月泽布替尼口服治疗（160mg每日两次），中位用药时长为4个月（范围2~8个月），排除既往接受过造血干细胞移植或存在不可控感染的患者。其中6例患者仅接受CAR-T细胞治疗，11例患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）联合CAR-T细胞治疗。研究采用液滴数字PCR定量检测载体拷贝数（VCN）以评估CAR-T细胞扩增情况，依据NCI CTCAE v4.03评估治疗相关不良事件，重点分析客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及不良事件发生情况，并开展亚组分析及CAR-T细胞扩增特征的预后价值探索。

研究入组患者基线高危特征显著，临床治疗难度较高，中位年龄43岁（范围25~69岁），男女比例12:5，94.1%的患者处于疾病Ⅲ/Ⅳ期，70.6%的患者IPI评分＞3分，70.6%的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，88.2%为非GCB亚型，23.5%存在骨髓受累，23.5%存在中枢神经系统（CNS）受累，6例患者携带del(17p)或TP53突变。既往治疗线数中位值达4线（范围3~9线），且均经多线治疗后疾病进展，研究人群与真实世界中R/R DLBCL的难治临床特征高度契合。

中位随访30个月（范围4~36个月）的疗效结果显示，泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法展现出良好的抗肿瘤活性。全人群最佳ORR达88.2%（15/17），CR率为70.5%（12/17），仅2例患者出现疾病进展；9例达到CR的患者实现长期持续缓解，3例CR患者分别在12、16、27个月出现复发，其中2例因疾病进展死亡，1例经挽救治疗后病情稳定。

生存获益方面，全人群24个月预估PFS率为59%（95% CI：40~88%），24个月OS率为71%（95% CI：52~90%），36个月OS率为65%（95% CI：46~92%），中位PFS与中位OS均未达到，提示该方案具有持久的疾病控制能力。亚组分析显示，LDH未升高的患者24个月PFS率达100%，显著优于LDH升高患者的42%（95% CI：21%~81%）；而接受CAR-T细胞单药与ASCT联合CAR-T细胞治疗的患者、伴或不伴肿块直径＞10cm的患者、有无骨髓/CNS受累或TP53突变的患者，其PFS与OS均无统计学差异，提示泽布替尼的联合应用可能有助于克服部分传统不良预后因素。

安全性方面，泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法的整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生，不良事件谱可控且经对症治疗后均可缓解。64.7%的患者（11/17）出现细胞因子释放综合征（CRS），仅1例为3级，经托珠单抗治疗后好转，无4级CRS发生，未出现严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。血液学毒性以全血细胞减少为主，所有患者均出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，其中4级中性粒细胞减少与血小板减少分别占76.4%和64.7%，经造血支持治疗后恢复。非血液学不良事件以轻中度为主，包括发热、乏力、肺部感染、轻度肝功能异常等，仅1例患者出现房室早搏，无严重心血管毒性及器官功能损伤发生；4例合并细菌感染、1例合并侵袭性真菌病的患者经抗感染治疗后均痊愈。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：R/R DLBCL的治疗是血液肿瘤领域的重要临床难题。此类患者经多线治疗后肿瘤细胞耐药机制复杂、体能状态较差，且常合并多种高危因素，传统化疗与靶向单药疗效有限。CD19 CAR-T细胞疗法的问世为R/R DLBCL带来了新的治疗选择，但其单药治疗仍存在缓解率有待提升、高危患者获益有限、部分患者缓解持续时间较短等问题。如何通过联合策略优化CAR-T细胞疗法的疗效、拓宽获益人群，已成为近年来的研究热点。BTK抑制剂作为B细胞淋巴瘤的核心靶向药物，其与CAR-T细胞疗法的联合具备机制上的合理性，而泽布替尼凭借高选择性、低脱靶效应的特点，成为联合CAR-T细胞疗法的候选药物之一。该研究的结果为这一联合策略的临床应用提供了直接的真实世界证据。

该研究的临床价值首先体现在对泽布替尼与CD19 CAR-T细胞疗法协同作用的探索。研究显示，全人群88.2%的ORR与70.5%的CR率，24个月PFS率达59%、36个月OS率为65%，中位PFS与OS均未达到，提示二者联合可能提升肿瘤缓解深度与持久性。从机制角度分析，泽布替尼不仅能阻断B细胞受体信号通路，直接抑制肿瘤细胞增殖，还可能通过重塑肿瘤微环境、减少免疫抑制性细胞浸润，并缓解CAR-T细胞耗竭、增强其细胞毒性与体内持久性。这种“直接抑瘤+优化CAR-T细胞功能+调控微环境”的多重作用，为二者的协同效应提供了机制层面的解释，也为靶向药物与CAR-T细胞疗法的联合应用提供了参考。

在安全性方面，该研究进一步验证了泽布替尼联合CAR-T细胞疗法的耐受性与可控性。研究中无治疗相关死亡发生，CRS以轻中度为主，未出现严重ICANS，与CAR-T细胞单药治疗相比，泽布替尼的加入未显著增加不良事件的发生率或严重程度，也未出现房颤、高血压等BTK抑制剂相关的严重心血管毒性，仅1例患者出现轻度房室早搏。血液学毒性为CAR-T细胞疗法与化疗预处理的常见表现，经对症支持治疗后均可缓解。这一安全性特征为多线治疗后体能状态欠佳的R/R DLBCL患者接受该联合方案提供了可行性基础。

总体而言，这项回顾性研究为泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL患者中的应用提供了初步的循证支持，结果显示该联合方案具有良好的疗效与可控的安全性。随着后续研究的深入与治疗策略的不断优化，泽布替尼联合CAR-T细胞疗法有望在R/R DLBCL治疗中发挥更重要的作用，为这一难治人群提供更多的治疗选择。

参考文献

[1Jinhuan Xu, Xiaoying Zhang, Yun Li, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting CD19 in refractory or relapsed diffuse large B cell lymphoma: A retrospective analysis. Cancer Treatment and Research Communications. Volume 43, 2025, 100902, ISSN 2468-2942.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex