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李娟教授：泽布替尼分层方案精准应对MCL治疗难点，老年及年轻高危人群均获显著获益

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗策略需充分考虑患者的人群异质性。体能状态良好的年轻患者通常可从强化免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）中获益，预后相对较好。然而，老年患者因治疗耐受性差，年轻高危患者因肿瘤生物学行为侵袭性强，临床上一线治疗缺乏统一且高效的标准化方案。传统化疗方案在这两类人群中常面临疗效有限或毒性反应较重等挑战，成为当前MCL临床诊疗的重点与难点。

泽布替尼作为一种高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，兼具强效抗肿瘤活性和良好的安全性，为MCL的分层治疗策略提供了理想的药物基础。近期，一项多中心、研究者发起的Ⅱ期临床研究针对初治老年MCL患者与年轻高危MCL患者，设计了以泽布替尼为核心的分层联合治疗方案，其初步中期结果显示出优异的疗效及可控的安全性，为该两类难治人群的一线治疗提供了新的思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，以期为MCL的临床实践提供参考。

泽布替尼分层方案一线治疗MCL：老年及年轻高危人群均实现深度缓解略

该研究为一项多中心、前瞻性、Ⅱ期临床试验，聚焦于MCL临床治疗中两大难点人群——老年患者与年轻高危患者，采用分层治疗策略，旨在评估以泽布替尼为基础的治疗方案在这两类人群中的疗效与安全性。研究根据年龄及生物学风险将患者分为两个队列：老年队列计划纳入21例≥65岁的初治MCL患者，年轻高危队列计划纳入20例＜65岁且至少携带一项高危因素的初治MCL患者，高危因素包括TP53突变、母细胞样/多形性变异型、高危简化MIPI（sMIPI）评分（6~11分）或Ki-67指数＞30%。

老年队列患者接受泽布替尼（160mg，每日两次）联合利妥昔单抗（375mg/m²，静脉注射）治疗，21天为一个周期，共进行12个周期诱导治疗，之后接受泽布替尼单药维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。年轻高危队列患者接受泽布替尼（160mg，每日两次）联合R-BAC方案（利妥昔单抗375mg/m² d1，苯达莫司汀70mg/m² d2~3，阿糖胞苷500mg/m² d2~4），28天为一个周期，共进行6个周期诱导治疗；达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）且符合ASCT条件的患者接受ASCT巩固治疗，后续行泽布替尼单药维持，不适合移植者则继续泽布替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究的主要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、CR率、微小残留病（MRD）阴性率、无进展生存期（PFS）及缓解持续时间（DoR），安全性终点为治疗相关不良事件（TRAEs）的类型、发生率及严重程度。

自2023年10月至2025年5月，研究共纳入23例初治MCL患者，其中22例可进行疗效评估。9例（39.1%）患者纳入老年队列，13例（60.9%）患者纳入年轻高危队列。老年队列患者中位年龄71岁（范围66~82岁），男女比例7:2，44.4%的患者为高危sMIPI评分，44.4%的患者存在骨髓受累，44.4%的患者Ki-67＞30%，11.1%的患者携带TP53突变或缺失。年轻高危队列患者中位年龄59岁（范围43~63岁），男女比例11:2，53.8%的患者为高危sMIPI评分，84.6%的患者存在骨髓受累，53.8%的患者Ki-67＞30%，7.7%的患者为母细胞样变异型。两组患者均呈现典型的临床高危特征，与真实世界临床实践中该类人群的特征高度一致。

中期疗效分析显示，泽布替尼为基础的分层方案在两类人群中均实现高比例肿瘤缓解，且MRD清除效果显著。老年队列ORR为100.0%（95% CI：66.4%~100.0%），CR率达88.9%（95% CI：51.8%~99.7%）；在5例可评估MRD的患者中，4例于第4周期治疗结束时达到MRD阴性（80.0%），其中包括1例TP53突变患者。中位随访11.5个月时，老年队列1年PFS率为85.7%（95% CI：51.8%~99.7%），仅1例患者在治疗10个月时出现疾病进展。年轻高危队列同样疗效显著，ORR达100.0%（95% CI：75.3%~100.0%），CR率为84.6%（95% CI：54.6%~98.1%）；8例患者在2个周期后接受MRD评估，7例达到MRD阴性（87.5%），其中包含1例母细胞样变异型患者。中位随访10.7个月时，该队列在12个月内未见疾病进展事件，仅1例患者在14.9个月时出现疾病进展。

缓解持续时间方面，两个队列的中位DoR均未达到，81.8%（18/22）的患者缓解持续时间≥6个月，提示以泽布替尼为基础的治疗方案具有持久的肿瘤控制能力。

安全性方面，泽布替尼分层方案的毒性特征与各药物的已知安全性特征一致，整体耐受性良好，未发生治疗相关死亡事件，且毒性分布呈现队列差异，与治疗强度相匹配。≥3级TRAEs主要集中于年轻高危队列，包括中性粒细胞减少（38.5%）、贫血（15.4%）、血小板减少（23.1%）及肺炎（23.1%），这些TRAEs主要与R-BAC化疗方案相关，经对症支持治疗后均得到有效控制。老年队列未见≥3级TRAEs，仅报告1~2级心律失常和皮疹各1例（11.1%）。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：MCL的临床治疗强调个体化与分层管理，老年患者与年轻高危患者作为两类难治人群，其治疗难点各有侧重。老年患者常合并基础疾病，对化疗耐受性差，治疗核心在于实现“高效低毒”；年轻高危患者肿瘤侵袭性强、基因组不稳定性高，传统方案易出现原发耐药，治疗需兼顾“深度缓解”与“长期控制”。然而，当前针对上述人群的一线治疗尚无标准化方案，亟需基于药物特性设计差异化治疗策略。泽布替尼凭借其高选择性与良好安全性，为MCL分层治疗提供了理想的药物选择。该项Ⅱ期研究的中期结果为初治老年及年轻高危MCL患者的一线治疗提供了重要的循证依据。

疗效方面，泽布替尼方案在两类人群中均实现100%的ORR及高比例CR率，验证了泽布替尼联合抗CD20单抗及化疗药物的协同抗肿瘤效应。尤其值得关注的是，该方案展现了优异的MRD清除能力：老年队列第4周期MRD阴性率达80%，年轻高危队列第2周期即达87.5%，且在高危亚型患者中亦实现MRD清除。MRD阴性作为MCL患者长期PFS的重要替代指标，早期深度MRD转阴为两类人群实现长期疾病控制奠定了良好基础，亦证实了泽布替尼在深度缓解中的核心作用。同时，两个队列的中位DoR均未达到，年轻高危队列12个月内无进展，老年队列1年PFS率达85.7%，提示该方案具备持久的疾病控制能力，有望改善两类人群既往缓解期短、进展迅速的临床困境。

在安全性方面，该研究进一步验证了泽布替尼的安全特性，且分层治疗方案的毒性特征与人群耐受性高度契合。老年队列采用泽布替尼联合利妥昔单抗方案未出现≥3级TRAEs，仅出现轻微1~2级毒性反应，对老年患者意义重大，不仅避免了化疗相关严重毒性，也提升了治疗依从性，确保治疗顺利完成。年轻高危队列中≥3级TRAEs主要归因于R-BAC方案，经对症处理后均可控制，泽布替尼的加入未显著增加毒性负担，实现了疗效提升与毒性可控的平衡。

综上，本项Ⅱ期研究的中期结果证实，以泽布替尼为核心的分层方案在初治老年MCL及年轻高危MCL患者中具有优异的疗效与良好的安全性，其精准分层策略为MCL个体化诊疗提供了新的范式。

参考文献

[1Qing Zhang, Yi Wu, Xueli Jiao, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib-containing regimens in patients with newly diagnosed Mantle Cell Lymphoma: Interim results from a Phase II investigator-initiated study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1823.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex