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李娟教授：三靶联合方案挑战TP53突变MCL治疗困境，BOVen方案实现高危人群深度持久缓解

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中TP53突变已被公认为一项超高风险预后因素。该突变导致肿瘤细胞基因组高度不稳定，并对传统化疗存在原发性耐药，使得常规化学免疫治疗在TP53突变MCL患者中疗效显著受限，总体生存预后较差。长期以来，临床针对该人群缺乏有效的治愈性治疗策略，成为MCL诊疗领域亟待解决的关键难题。

近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合BCL-2抑制剂为核心的靶向治疗方案，凭借其机制协同、强效低毒的优势，为TP53突变这一高危MCL人群带来了新的治疗希望。BOVen方案（泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉）作为一种三靶联合的去化疗方案，针对TP53突变MCL的发病机制实现多通路阻断，前期研究已显示出良好的初步疗效。一项聚焦初治TP53突变MCL患者的研究，整合了28.2个月核心疗效数据与39个月长期随访结果，进一步验证了BOVen方案的持久抗肿瘤活性及微小残留病（MRD）导向治疗的临床可行性，为高危MCL的精准治疗提供了关键循证支持^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该研究进行深度解读，以期为MCL的临床实践提供参考。

BOVen方案一线治疗TP53突变MCL：高缓解率与深度MRD清除，MRD导向策略助力实现限时治疗

该研究为一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，严格限定入组标准为经组织学确诊、明确存在TP53突变且符合治疗启动标准的初治MCL患者，同时排除中枢神经系统受累病例。研究旨在精准评估BOVen方案用于初治TP53突变MCL患者的疗效与安全性，并探索MRD导向治疗在该高危人群中的可行性。

研究采用三药联合的“阶梯式”给药策略，以28天为一个治疗周期，兼顾疗效与用药安全性。泽布替尼160mg每日两次口服，自第1周期第1天起持续给药；奥妥珠单抗首剂1000mg静脉注射，于第1周期第1天给药，若患者绝对淋巴细胞计数＞25×10⁹/L或淋巴结最大横径≥5cm则分两天给药（第1天100mg，第2天900mg），后续于第1周期第8天、第15天及第2~8周期第1天各给药一次；维奈克拉自第3周期第1天起启动给药，采用5周剂量递增方案，后续以400mg每日一次口服维持。研究预设患者至少完成24个周期治疗。若24周期后达到完全缓解（CR）且外周血和骨髓MRD持续不可检测（灵敏度10⁻⁶，定义为uMRD6），则停止治疗；若MRD状态为uMRD5（灵敏度10⁻⁵）但uMRD6不确定，亦可考虑停药。停药后对患者进行密切随访监测，每3个月检测MRD，每6个月全面复查；若出现连续两次MRD转阳或临床复发，则重启泽布替尼联合维奈克拉治疗。

研究主要终点为2年无进展生存期（PFS）率，预设成功标准为≥11例患者实现2年PFS；次要终点涵盖客观缓解率（ORR）、CR率、疾病特异性生存期（DSS）、总生存期（OS）及安全性，以全面评估方案的临床获益与用药风险。

2020年9月至2022年4月，研究共入组25例初治TP53突变MCL患者。患者中位年龄68岁（范围29~82岁），男性占76%，100%的患者为Ann Arbor Ⅳ期，88%的患者存在骨髓受累，80%的患者存在外周血受累，32%的患者存在胃肠道受累；20%的患者为母细胞样或多形性变异型，52%的患者肿瘤细胞Ki-67指数≥30%，48%的患者合并17p缺失，68%的患者 MIPI评分高危。此外，3例为非结节性白血病型MCL，8例在治疗前接受了中位8个月（范围3~27个月）的观察等待。研究人群与临床真实世界中TP53突变MCL患者的特征高度吻合，为研究结果的临床外推提供了可靠基础。

中位随访28.2个月（范围7.2~44.6个月）时，研究顺利达到主要终点。生存数据方面，患者中位PFS、DSS及OS均未达到，2年PFS率达72%（95% CI：56%~92%），2年OS率达76%（95% CI：61%~95%），2年DSS率达91%（95% CI：79%~100%），显示出BOVen方案对TP53突变MCL患者具有卓越的长期生存获益。

肿瘤缓解的深度与速度均表现优异，患者最佳ORR达96%，CR率高达88%。初步分析显示，仅接受2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导治疗后，患者ORR已达88%，CR率为68%，实现了快速疾病控制；5例初始未达CR的患者（4例部分代谢缓解、1例疾病稳定），在加用维奈克拉后，均于第7周期第1天或第13周期第1天成功转换为代谢CR，证实三靶联合后缓解深度得到进一步提升。

MRD清除效果同样显著，患者外周血uMRD5率随治疗进程持续提升，在第3周期、第13周期及治疗结束时（EOT）分别为68%、72%及68%；uMRD6率亦呈逐步加深趋势，上述三个时间点分别为28%、64%及48%。18例完成24周期治疗的患者均达到CR，其中15例（83.3%）在达到CR且MRD阴性（uMRD6或uMRD5）后成功停药。11例uMRD6患者在中位5.8个月（范围2.8~28.2个月）的停药随访中均维持缓解。

安全性方面，BOVen方案的不良事件（AE）谱与各药物已知毒性特征一致，整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）。腹泻以1级为主（56%），多为一过性表现，经止泻药物、调整给药时间或短暂剂量中断后有效控制。值得关注的是，经2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗降负荷治疗后，维奈克拉剂量递增期间未观察到任何实验室或临床TLS，证实阶梯式给药策略有效规避了高风险AE的发生。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：TP53突变MCL的治疗始终是血液肿瘤领域的重大挑战。由于TP53基因功能缺失，肿瘤细胞凋亡调控机制严重异常，不仅对多种化疗药物表现出强烈原发性耐药，且复发后疾病进展迅速。传统化学免疫治疗方案难以给这类患者带来实质性生存改善，临床亟需基于发病机制、实现精准靶向的联合治疗策略。BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的协同作用，为破解这一治疗困局提供了重要药物基础。

该项Ⅱ期研究的28.2个月核心疗效数据与39个月长期随访结果，为TP53突变MCL治疗带来了重要的循证证据。疗效方面，2年PFS率达72%、CR率高达88%、2年DSS率91%，这一系列数据充分证实了BOVen三靶联合方案的强效抗肿瘤活性。尤为值得关注的是，该方案实现了快速且深度的疾病控制，2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导治疗后ORR即达88%，使患者在治疗早期即能实现疾病稳定；而维奈克拉的加入进一步提升了缓解深度，使近九成患者达到CR。这种“诱导+强化”的阶梯式缓解模式，契合高危MCL的治疗需求。更重要的是，MRD导向停药后，uMRD6患者均能维持长期缓解，这不仅有效减少患者长期用药的毒性累积，还能降低经济负担，提升患者生活质量，使高危MCL患者也能获得“无治疗缓解”的临床获益。

安全性方面，BOVen方案的毒性谱清晰且可控，无治疗相关死亡发生，这一优势对于TP53突变MCL患者尤为重要。研究中主要AE为腹泻、中性粒细胞减少等，且多为1~2级轻中度毒性，经对症处理后可快速恢复。与传统强化化疗方案相比，该方案完全避免了严重骨髓抑制、重要器官损伤等重度毒性。而研究中采用的“先降负荷再递增”的阶梯式给药策略，先通过泽布替尼联合奥妥珠单抗降低肿瘤负荷，再逐步加用维奈克拉并进行剂量递增，有效规避了肿瘤溶解综合征这一高危AE。这一给药设计充分考虑了靶向联合治疗的用药安全，对于高龄、合并基础疾病的TP53突变MCL患者具有重要临床实践意义，也极大拓展了该方案的临床适用人群。

总体而言，BOVen方案为初治TP53突变MCL患者带来了治愈希望，其28.2个月随访数据充分证实了该方案的强效疗效、良好安全性与临床可行性。

参考文献

[1]Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex