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十邑论坛第343期 | 2025 ESMO精读:放射配体治疗在乳腺癌及实体瘤中的应用与挑战

04月21日
来源:肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦!论坛于每周二推出,带您用中文听原汁原味的国际会议研究。本期论坛内容源自Alessandra Gennari教授于2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)高级课程中所作学术报告。该报告聚焦放射配体治疗(RLT)在乳腺癌及实体瘤领域的作用机制、最新进展、临床挑战及未来展望。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院尹一教授围绕该精彩报告进行深度解读,为临床实践提供宝贵洞见。

尹一解读
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尹一
副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

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什么是治疗诊断学(Theranostic)?

治疗诊断学是治疗(THERApeutics)与诊断(diagNOSTICS)两个术语的结合。其核心理念是结合使用放射性示踪剂,通过核医学技术(如单光子发射计算机断层成像[SPECT]或正电子发射断层扫描[PET])识别靶点,随后使用第二种放射性药物向原发肿瘤及表达靶点的转移部位递送治疗。

这一过程明确分为前期的诊断和后期的治疗两个阶段。例如,在诊断阶段,临床常以Ga-68 DOTATOC作为放射性诊断探针。该药物由正电子发射同位素(Ga-68)、DOTA连接体以及TOC靶向载体组成,可特异性结合于神经内分泌肿瘤(NETs)细胞膜上的生长抑素受体2(SSTR2)。进入治疗阶段时,则采用治疗探针——即保留原有的载体与连接体结构,而将放射性核素替换为具有治疗作用的同位素(如镥-177),通过与受体结合进而对肿瘤细胞释放杀伤性辐射。这种模式使我们能够评估全身转移负荷中的靶点表达,真正实现了“所见即所治,所治即所见”。

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RLT的旁观者效应

RLT在作用机制上与抗体药物偶联物(ADC)相似,也存在旁观者效应。放射性药物释放的辐射可以在癌细胞外的微环境中传播,穿透并杀伤周围未表达靶点的旁观者细胞。这意味着靶点处于微环境中,既能被ADC识别,也能被放射性药物识别。这种特性的重叠,也为未来探索这两种靶向治疗模式的联合应用提供了理论基础。

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剂量测定的独特优势

与目前常用的ADC不同,RLT允许在治疗前进行精准的剂量测定。剂量测定是将给药的放射性活度与肿瘤、器官或全身吸收的辐射剂量相关联的过程。

通过在治疗前利用SPECT与PET计算吸收剂量,临床医生能够综合评估靶器官毒性、肿瘤负荷及肾功能。如果肿瘤吸收剂量偏低,可适当增加剂量;若超出靶器官耐受限度,则可降低剂量。这种个性化调整使临床能够精确掌握最大耐受剂量与最有效剂量,从而在优化疗效的同时控制毒性。

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RLT在乳腺癌及实体瘤中的临床探索

目前,RLT已用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和NETs等实体瘤,并在多线治疗后的患者中明显改善了总生存期(OS)。

在乳腺癌领域,研究主要聚焦于人类表皮生长因子受体2(HER2)和SSTR2靶点。具有神经内分泌分化的乳腺癌通常为雌激素受体阳性(ER+),并在细胞膜上表达SSTR2。Gary A. Ulaner教授等人(2024)发表的研究显示,靶向SSTR2的225Ac-DOTATATE在30例ER+转移性乳腺癌患者中初步展现出良好的临床疗效。

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真实世界病例分享:伴神经内分泌分化的乳腺癌

Alessandra Gennari教授分享了一例病例:患者为66岁女性,一般情况良好,ECOG评分为0分,没有重大合并症。2016年,因浸润性导管癌(Luminal B型)接受了外上象限保乳手术,术后接受了多西他赛联合环磷酰胺的辅助化疗,随后接受了阿那曲唑的辅助内分泌治疗。术后5年出现肝脏转移,行肝脏活检确诊为乳腺癌伴神经内分泌分化,并且患者已经出现潮热等NETs相关症状。患者经历了多线治疗的失败,包括CDK4/6抑制剂、多线化疗以及戈沙妥珠单抗。在Ga-68 PET证实其病灶对SSTR呈高度阳性后,予以镥[177Lu]氧奥曲肽治疗。在疗效方面,患者治疗后的肝脏病灶达到了部分缓解(PR),大部分病灶保持稳定,同时肿瘤标志物出现了下降(在最后一次给药后5个月出现升高)。

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在副作用方面,由于患者既往接受过繁重的多线化疗,治疗期间出现了严重的血小板下降等骨髓毒性问题,导致原计划4个周期的治疗在完成3个周期后被迫终止。

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前沿进展:新靶点与新型核素

除了SSTR2,成纤维细胞活化蛋白(FAP)也是目前备受瞩目的新靶点。兼具诊断和治疗功能的FAP-2286目前正处于I/II期临床试验(LUMIERE研究)阶段,探索其在包括转移性乳腺癌在内的多种晚期实体瘤中的应用。

在放射性核素的选择上,α发射体(如225Ac)因其特殊的物理性质脱颖而出。α发射体在组织内的穿透距离极短(不足一毫米),能够与探针紧密结合,在实现精准杀伤的同时最大限度地保护周围正常组织,这对于未来的联合用药方案至关重要。

临床落地的挑战与未来

尽管RLT前景广阔,但其全面普及仍面临一些现实障碍。不同国家的基础设施能力存在巨大差异,例如德国和西班牙拥有较高的治疗容量,而法国和意大利则面临严重的资源短缺。

其他主要挑战包括:

  • 物理基础设施限制:由于辐射安全要求,治疗通常无法在常规的日间病房进行,需要设立专门的核医学屏蔽病房。

  • 跨学科转诊壁垒:患者通常在肿瘤科进行随访,如何建立标准化的流程将患者及时转诊至核医学科是一大痛点。

  • 监管与报销准入:各国的住院时间规定、医保覆盖政策以及放射性药物的供应链能力参差不齐。

总结与展望

  1. RLT正处于快速发展的黄金期,代表了肿瘤学未来5年的重要发展方向之一。

  2. 其作用机制与ADC存在交集(如旁观者效应),但其独特的剂量测定能力为实现个体化精准治疗提供了可能。

  3. 在乳腺癌中,靶向SSTR2、HER2及FAP的RLT展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性,特别是在多线耐药、伴神经内分泌分化的患者中提供了新的治疗选择。

  4. 未来的成功实施高度依赖于肿瘤内科与核医学科之间建立紧密的多学科团队(MDT)协作模式,共同克服基础设施和患者管理的挑战。

责任编辑:肿瘤资讯-Hanna
排版编辑:肿瘤资讯-YXD
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