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2026 AACR|抗CSF-1R联合抗TIM-3治疗可克服BRCA1相关三阴性乳腺癌巨噬细胞介导的PARP抑制剂耐药机制

04月21日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Poster Sessions

Session Title

PO.ET03.03. Novel Strategies to Reverse Drug Resistance

摘要号

7133 / 22

英文标题

Combined anti-CSF-1R and anti-TIM-3 overcome macrophage-mediated mechanisms of PARP inhibitor (PARPi) resistance in BRCA1-associated triple negative breast cancer

中文标题

抗CSF-1R与抗TIM-3联合治疗可克服BRCA1相关三阴性乳腺癌中巨噬细胞介导的PARP抑制剂耐药机制

讲者

Adam Nelson1, Anita K. Mehta1, Madeline G. Townsend1, Daniel E. Michaud1, Madisson Oliwa1, Kelly F. Zheng1, Carlos W. S. Wanderley1, Alex P. Gottlieb1, Kenichi Shimada2, Patrice A. Lee3, Nicholas A. Saccomano3, Filipa Lynce4, Nabihah Tayob4, Geoffrey I. Shapiro4, Jennifer L. Guerriero51Department of Surgery, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA,2Harvard Medical School, Boston, MA,3Pfizer-Boulder Research and Development, Boulder, CO,4Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA,5Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

背景

聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)改善了BRCA相关三阴性乳腺癌(TNBC)的预后;然而,耐药性的产生导致缺乏持久的治疗反应。先前的研究表明,PARPi激活cGAS/STING信号通路,驱动CD8+ T细胞募集,这对肿瘤清除至关重要。这些研究推动了PARPi联合免疫检查点阻断(ICB)的临床试验。然而,临床试验显示与PARPi单药治疗相比并无获益,表明肿瘤微环境(TME)中的T细胞受到抑制。

既往研究显示,PARPi诱导抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的产生,这些细胞参与了PARPi耐药。在PARPi治疗基础上,使用抗CSF-1R疗法清除TAMs显著提高了总生存期(OS),目前正在临床试验中进行验证(NCT03604692)。本研究旨在测试ICB能否增强CSF-1R抑制剂联合PARPi在初治和PARPi耐药肿瘤中的疗效。

方法

对携带初治或PARPi耐药型BRCA1缺陷型TNBC(K14-Cre;Brca1f/f;Trp53f/f)肿瘤的小鼠,分别给予PARPi ± CSF-1R抑制剂(CSF-1Ri) ± ICB治疗,并监测肿瘤体积变化及OS。采用流式细胞术分析免疫应答机制。

结果

在PARPi初治肿瘤中,与PARPi单药治疗相比,PARPi + CSF-1Ri显著延长OS。PARPi + CSF-1Ri + 抗PD-1联合治疗与PARPi + CSF-1Ri相比,仅产生有限疗效提升。相比之下,在PARPi + CSF-1Ri基础上联用抗TIM-3可产生持久的治疗获益,OS显著延长。PARPi + CSF-1Ri + 抗TIM-3联合治疗显著增加CD8+ T细胞浸润、颗粒酶B表达,并降低调节性T细胞(Tregs)数量,提示抗肿瘤免疫应答增强。

此外,抗TIM-3诱导TAMs向促炎表型转化。在PARPi耐药肿瘤中,TAMs的CSF-1R表达水平显著高于PARPi初治肿瘤。同时,PARPi耐药肿瘤中Tregs浸润增加,T细胞PD-1表达上调,强烈提示免疫抑制性TME增强。在PARPi耐药肿瘤中,抗CSF-1R治疗恢复了PARPi在耐药肿瘤中的疗效并显著延长OS。此外,在抗CSF-1R + PARPi联合治疗基础上联用抗TIM-3能进一步显著延长PARPi耐药肿瘤的OS,而抗PD-1未能增强疗效。

结论

PARPi耐药肿瘤表现出T细胞耗竭加剧及免疫抑制性TAMs浸润增加。

关键的是,本研究证实通过CSF-1R轴靶向TAMs可克服获得性PARPi耐药,而联合抗TIM-3治疗能进一步增强该策略疗效,这为应对当前未满足的临床需求提供了创新性的治疗策略。

责任编辑:Amiee
排版编辑:Amiee


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