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2026 AACR｜KBD111是一种高选择性、长效且具有脑渗透性的PARP1抑制剂

04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Minisymposia

Session Title

MS.CL07.01. Targeted Therapy: Data Driven Approaches and Novel Drugs

摘要号

6763

英文标题

KBD111 is a highly selective, long-acting and brain-penetrant PARP1 inhibitor

中文标题

KBD111是一种高选择性、长效且具有脑渗透性的PARP1抑制剂

讲者

Jing Zhang, Yang Chen, Yonggang Wei, Fei Ye, Zhiyong Li, Xiaoke Liu, Jiannan CuiKangbaida (Sichuan) Biopharmaceutical Technology Co., Ltd, Chengdu, China

背景

目前，奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利等数种泛PARP抑制剂已获批用于治疗具有同源重组缺陷（HRD）的癌症。尽管这些抑制剂已显示出显著的临床疗效，但其应用常因严重的毒性反应而受限，尤其是与抑制PARP2相关的血液学副作用。这些不良反应限制了PARP抑制剂与其他抗癌疗法联合应用的潜力，凸显了对选择性PARP1抑制剂的需求。

方法

通过酶学评估检测KBD111对主要PARP家族成员的活性和选择性谱。在DLD-1 BRCA2−/−细胞系中评估其细胞增殖抑制作用。在小鼠、大鼠和犬中进行药代动力学研究。在DLD-1 BRCA2−/−和MDA-MB-436-luc小鼠异种移植模型中研究KBD111的抗肿瘤疗效。机制分析显示，在DLD-1 BRCA2−/−荷瘤组织中PARP1活性降低。此外，在体外（CD34+造血干细胞）和体内（大鼠）评估了其血液学毒性。

结果

通过DNA捕获实验，KBD111对PARP2表现出超过5000倍的选择性，对BRCA突变癌细胞系显示出强效的抗增殖活性，同时与他拉唑帕利（IC₅₀ = 27 nM）相比，对正常CD34⁺造血干细胞的细胞毒性显著降低（IC₅₀ > 10,000 nM）。此外，KBD111在不同临床前物种中表现出优异的药代动力学特性以及高血脑屏障（BBB）渗透性。在DLD-1 BRCA2⁻/⁻异种移植模型中，每两周一次（Q2W）口服给药后，KBD111的肿瘤生长抑制作用优于AZD5305。在颅内MDA-MB-436-luc模型中，每周一次（QW）口服给药下，KBD111相对于AZD9574也显示出增强的疗效。值得注意的是，体内研究表明，每周一次（QW）给药方案比每日一次（QD）给药表现出更好的安全性。此外，在SD大鼠为期14天的毒性研究中，KBD111具有良好的耐受性，治疗窗高达60倍。

结论

KBD111是一种高效、长效且具有脑渗透性的PARP1抑制剂，在不同物种中均表现出卓越的药代动力学特性，支持其作为每两周一次（Q2W）给药方案的有前景候选药物进行开发。KBD111的血液学毒性远低于奥拉帕利，并且在14天毒性研究中耐受性良好。计划于2026年启动一项I期临床试验。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

04月21日

亢启军

喀什地区第一人民医院 | 肿瘤内科

奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利等数种泛PARP抑制剂已获批用于治疗具有同源重组缺陷（HRD）的癌症。尽管这些抑制剂已显示出显著的临床疗效，但其应用常因严重的毒性反应而受限，尤其是与抑制PARP2相关的血液学副作用。