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2026 AACR|C018:一种强效且选择性的CDK4&9双靶点抑制剂

04月21日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Poster Sessions

Session Title

PO.CH01.03. New Ligands and Inhibitors

摘要号

5123-06-01 00:00:00

英文标题

C018, a potent and selective CDK4&9 dual inhibitor

中文标题

C018:一种强效且选择性的CDK4&9双靶点抑制剂

讲者

Jinwen Huang, Zhongyuan Li, Steve ShenConvalife Pharmaceuticals, Shanghai, China

背景

CDK4&6抑制剂已获批用于治疗转移性ER+&HER2-乳腺癌,可单药或联合内分泌治疗使用。然而,许多患者通过多种机制对CDK4&6抑制产生耐药,包括肿瘤抑制因子Rb缺失、CDK4&6过度活化以及CDK2&细胞周期蛋白E1表达和活性上调,导致显著的未满足临床需求。

CDK9作为正性转录延伸因子b(P-TEFb)的催化亚基,在RNA转录中发挥关键作用,通过磷酸化负性延伸因子(NELF)、DRB敏感性诱导因子(DSIF)以及RNA聚合酶II(Pol II)C端结构域(CTD)的Ser2残基,最终触发转录延伸。越来越多的证据表明,CDK9活性可能参与哌柏西利耐药机制,靶向CDK9成为克服乳腺癌耐药的一种有前景的策略。

方法与材料

基于构效关系(SAR)研究,并借助Convalife "AIDRUG.WORK"分子设计平台加速,我们完成了CDK4&9抑制剂的早期筛选。先导化合物对CDK4的选择性比对CDK6高30倍以上,对CDK9的选择性比对CDK6高80倍以上。为探索CDK4&9双靶点抑制剂对帕博西尼耐药肿瘤的治疗潜力,我们使用哌柏西利敏感和耐药的MCF-7细胞系评估了CDK4&9抑制对细胞活力的影响。

结果

CDK4&9抑制剂通过同时抑制CDK4和CDK9活性,显著降低了哌柏西利敏感和耐药MCF-7细胞系的活力。

结论

该研究结果表明,同时抑制CDK4和CDK9可能在克服哌柏西利耐药方面发挥协同作用。CDK4&9双靶点抑制代表了一种有前景的治疗策略,可用于克服ER+乳腺癌中对内分泌治疗和CDK4&6抑制剂的耐药,值得作为治疗耐药乳腺癌的新方法进行进一步的临床开发。

责任编辑:Amiee
排版编辑:Amiee


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