首页 > 文章详情

【中国好声音】叶定伟教授团队《STTT》顶刊发文：氘代恩扎卢胺显著延长mCRPC患者rPFS，有望带来治疗新选择！

04月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着新型雄激素受体通路抑制剂（ARSI）的广泛应用，mCRPC患者的生存期得到了显著延长。然而，多数患者在经历上述药物治疗后仍不可避免地进入疾病进展阶段，尤其是对于先后经历过多西他赛和ARSI治疗失败的患者，后续治疗选择极其有限，且临床获益往往随治疗线级的增加而递减。在这种严峻的背景下，寻找一种既能有效克服耐药、又能兼顾安全性的新型药物成为当务之急。近期，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=57.2）上发表了HC-1119-04研究结果，为氘代恩扎卢胺的应用提供了坚实的循证依据，有望为mCRPC患者的后线治疗带来新的选择。

氘代技术赋能药物动力学优化

对于老年且多病共存的前列腺癌患者而言，恩扎卢胺常见的中枢神经系统相关副作用（如癫痫、跌倒等）一直是临床用药的顾虑。氘代恩扎卢胺作为恩扎卢胺的氘代衍生物，其核心优势在于利用氘原子替代分子中的氢原子，形成更为稳定的碳-氘键，从而延缓了药物在体内的代谢速度并改善了药代动力学（PK）特性。这一技术不仅能提高血药浓度的稳定性，更关键的是，通过优化代谢途径，氘代恩扎卢胺在维持外周抗肿瘤活性的同时，展现出更低的中枢神经系统（CNS）暴露量。氘代恩扎卢胺的设计初衷正是为了在提升疗效潜力的基础上，显著降低这些不良反应的发生风险，从而为长期获益奠定基础。

疗效突破：显著降低疾病进展风险与生存期获益趋势

HC-1119-04研究是一项在中国36个中心开展的多中心、双盲、随机对照III期临床试验。研究共纳入417名在阿比特龙和化疗治疗后进展或不耐受的mCRPC患者，按2:1比例随机接受氘代恩扎卢胺（80 mg/天）或安慰剂治疗。

主要终点rPFS显示，氘代恩扎卢胺组的中位rPFS为5.55个月，显著优于安慰剂组的3.71个月（HR 0.58; P = 0.0001），这意味着该药将疾病进展或死亡风险大幅降低了42%。在亚组分析中，无论患者既往是否接受多西他赛化疗，氘代恩扎卢胺均表现出一致的获益趋势。此外，在12个月和24个月的长期随访中，氘代恩扎卢胺组的rPFS率分别维持在29%和18%，展现了持久的疾病控制能力。
OS方面，虽然初始分析受限于后序治疗的交叉影响未达显著性差异，但通过统计学模型调整后续抗肿瘤治疗的干扰后，敏感性分析一致显示氘代恩扎卢胺具有明确的生存获益潜力（HR在0.65-0.73之间）。

安全评价：低CNS毒性带来的生活质量保障

在安全性层面，虽然氘代恩扎卢胺组的3级及以上不良反应发生率略高于安慰剂组（22.3% vs 15.0%）。最常见治疗相关不良事件为贫血，任意级别贫血发生率分别为21.2% vs 17.9%，其中3/4级贫血发生率分别为6.6% vs 2.9%。

而且氘代恩扎卢胺组未报告任何癫痫发作或跌倒案例。通过与恩扎卢胺的历史数据进行跨研究横向对比，氘代恩扎卢胺在疲劳、头晕及异常感觉等中枢神经系统相关副作用上的发生率显著降低。

讨论

氘代策略下的药代动力学优势与跨耐药挑战的应对

临床实践中ARSI药物的序贯使用常受困于配体结合域突变或剪接变异体（如AR-V7）导致的交叉耐药。HC-1119-04研究证实了氘代恩扎卢胺在阿比特龙治疗失败后的后线人群中，依然能够通过更稳定的药代动力学表现提供强效的AR抑制。氘代技术通过加固碳-氘键，不仅延缓了活性成分的代谢清除，更在较低的给药剂量下实现了更为平稳的血药浓度曲线。这种药学特性上的优化，可能有助于在耐药克隆演化的早期阶段维持更高的受体覆盖率，从而解释了为何本研究在既往接受过多种疗法的人群中，仍能观察到显著的rPFS延长。

安全性的差异化定位

恩扎卢胺虽然疗效卓越，但其穿透血脑屏障引发的中枢神经系统副作用（如疲劳、认知障碍及癫痫风险）在一定程度上限制了其在高龄或伴有合并症患者中的应用。HC-1119-04研究长达两年的随访显示，氘代恩扎卢胺组未观察到癫痫或跌倒事件。结合前期药理研究中显示的低脑部暴露量证据，这标志着氘代恩扎卢胺在分子设计层面上成功实现了“减毒增效”的临床转化。

与化疗及其他靶向药物在后线布局中的权衡

将本研究结果置于全球mCRPC治疗格局中审视，其与CARD研究等经典研究证据的对比具有重要的参考价值。虽然卡巴他赛等化疗手段在后线治疗中亦展现了生存获益，但其伴随的中性粒细胞减少及感染风险对患者的体能状态提出了严苛要求。相比之下，氘代恩扎卢胺作为口服药物，展现了更为友好的耐受性特征，且在长期随访中表现出更具韧性的rPFS获益率（24个月rPFS率达18.8%）。这提示在临床实践中，对于不耐受化疗打击或追求门诊管理便利性的患者，氘代恩扎卢胺提供了一个极具竞争力的后线策略。未来，随着循环肿瘤DNA（ctDNA）检测等精准诊断技术的普及，通过监测AR基因突变状态来筛选最能从氘代恩扎卢胺中获益的优势亚群，将进一步推动mCRPC从“经验治疗”向“精准分层治疗”跨越。

专家介绍

叶定伟

主任医师

上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
《中华肿瘤杂志》副总编辑
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
亚太前列腺学会（APPS）前任主席
亚太冷冻外科学会副会长等