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STTT | 董家鸿院士团队揭秘胰腺癌嗜神经侵袭新机制：前列腺素E₂如何将神经“帮凶”拉入泥潭？

04月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嗜神经侵袭（PNI）是胰腺导管腺癌（PDAC）最具特征性的病理表现之一，也是导致患者术后复发、疼痛和预后极差的重要原因。然而，癌细胞是如何克服空间距离，诱导神经向肿瘤方向生长并最终实施侵袭的，其启动机制一直未被完全阐明。
近日，国际顶尖学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT ，IF=52.7）在线发表了清华大学附属北京清华长庚医院董家鸿院士团队的最新重磅研究成果：“Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma”。该研究首次揭示了PDAC来源的前列腺素E₂（PGE2）通过驱动神经施万细胞（SCs）去分化，进而分泌促侵袭因子LIF和ADAMTS-1，最终促进PNI发生的全新旁分泌轴，为阻断胰腺癌嗜神经侵袭提供了极具前景的治疗靶点。

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研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，5年总体生存率仅约10%。PNI在PDAC患者中的发生率高达70%~100%。以往研究表明，肿瘤-神经微环境存在双向信号传导：肿瘤促进轴突再生，而神经增强肿瘤的嗜神经表型。

作为外周神经系统最主要的胶质细胞，施万细胞（SCs）在PNI中的作用近年来备受关注。在神经损伤修复中，SCs会去分化为一种类似祖细胞的“修复”状态。本研究旨在探讨：在胰腺癌微环境中，究竟是什么信号启动了施万细胞的去分化，并最终主导了PNI的发生？

核心发现

从单细胞到空间转录组，锁定去分化SCs与PTGES

研究团队首先对临床PDAC样本进行了多组学整合分析（结合RNA-seq、空间转录组学和单细胞测序）：

去分化SCs在PNI区域显著富集：空间转录组数据显示，从远离PNI的区域向PNI中心区域推进，神经引导相关通路呈梯度富集。在PNI阳性区域中，去分化SCs的经典标志物（p75NTR、SOX2和c-Jun）显著高表达。

PTGES是关键驱动基因：交叉比对多个公共数据集和临床样本后，研究人员发现前列腺素E合成酶（PTGES）在PNI阳性区域的肿瘤细胞中特异性高表达，且与患者的低生存率密切相关。

机制揭秘

PTGES-PGE₂旁分泌轴如何重塑神经微环境？

为了进一步阐明癌细胞与施万细胞之间的“对话”机制，团队进行了一系列体外共培养和体内动物实验，揭示了以下精细的分子机制：

第一步：胰腺癌细胞分泌PGE₂诱导SCs去分化

在共培养系统中，胰腺癌细胞（PANC-1和BxPC-3）高表达PTGES，促进了PGE₂的大量合成和释放。癌细胞来源的PGE₂激活施万细胞膜上的EP受体，触发SCs形态发生改变（呈现典型的双极拉伸形态），并显著上调其去分化标志物（p75NTR、c-Jun、SOX2和GDNF）的表达。

第二步：去分化的SCs释放促侵袭“毒箭”（LIF和ADAMTS-1）

转录组测序显示，受PGE₂刺激的SCs分泌了高水平的白血病抑制因子（LIF）和具有血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶1（ADAMTS-1）：

LIF：促进神经重塑并为肿瘤细胞提供趋化引导。

ADAMTS-1：作为一种细胞外基质蛋白酶，降解神经周围的物理屏障，为肿瘤细胞沿着神经纤维浸润开辟了“物理通道”。

第三步：形成恶性循环，促进肿瘤细胞的恶性进展
反过来，去分化SCs的条件培养基显著增强了胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力，并诱导了上皮-间质转化（EMT）。

转化医学前景

阻断PTGES-SC轴，有望遏制嗜神经侵袭

明确了这一机制后，研究团队探索了阻断该通路的治疗潜力：

体外3D模型中，使用PTGES抑制剂（CAY10526）、siRNA干扰PTGES或直接敲除PTGES基因，均能显著削弱施万细胞向胰腺癌细胞的定向迁移及神经突触的生长。

动物实验中，阻断PTGES或使用LIF中和抗体，显著减轻了小鼠因神经侵袭引起的后肢瘫痪症状，减少了神经脱髓鞘损伤，并降低了肿瘤重量。

这提示，靶向PTGES-施万细胞轴是抑制胰腺癌PNI的极具潜力的治疗策略，有望在未来与常规化疗联合，改善PDAC患者的生存质量。

结语

长久以来，胰腺癌的嗜神经侵袭（PNI）被认为是一个纯粹的病理形态学描述，缺乏有效的预测指标和干预手段。本研究通过尖端的空间转录组学技术，在真实临床样本的微米级空间分辨率上，精准捕捉到了肿瘤细胞PTGES高表达与神经区域施万细胞去分化的空间偶联关系。

本研究打破了“肿瘤主动进攻神经”的传统视角，证实了肿瘤分泌的PGE₂能够“驯化”神经胶质细胞，使其主动参与神经微环境的重塑。这一发现不仅丰富了癌症神经生物学的内涵，也为攻克“癌中之王”的侵袭转移难题提供了全新的靶向破局点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-026-02648-x

参考文献

Wang L, Liu Q, Zhang Z, et al. Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):122. Published 2026 Apr 7. doi:10.1038/s41392-026-02648-x

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

04月14日

安顺龙

菏泽市中医医院 | 肿瘤内科

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