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【廖宁教授专栏——与您同行】廖宁教授开讲 | MEN1基因深度解析：从临床意义、治疗原则到风险管理的建议

04月07日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

MEN1基因介绍

大家好。今天我们将探讨一个重要的肿瘤相关基因——MEN1。

MEN1基因，全称为多发性内分泌腺瘤病1型基因（Multiple Endocrine Neoplasia type 1），位于人类染色体11q13区域。该基因编码的蛋白质名为menin，被认为是一种可能的肿瘤抑制因子，主要定位于细胞核内。Menin蛋白作为支架蛋白涉及组蛋白修饰和染色质结构的改变，从而参与调控基因转录、染色质重塑、基因组稳定性维持以及细胞周期调控等多个关键细胞过程。其功能失活会导致细胞增殖失控，进而引发肿瘤，MEN1蛋白参与的细胞调控机制示意图如：

图片5.png

图一

MEN1基因突变的临床意义

1. 遗传风险
MEN1基因的致病性胚系变异是导致多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1，或Wermer综合征）的分子基础。MEN1是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，人群患病率约1～3人/10 万人。其特征是患者同时或先后发生多种内分泌腺体肿瘤，主要包括原发性甲状旁腺功能亢进症（原发性甲旁亢，通常由甲状旁腺肿瘤引发，约95%患者发生）、胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs，发生率约30%-70%）和垂体肿瘤（30%-40%）。此外，患者还可能发生肾上腺皮质、胸腺和支气管的神经内分泌肿瘤以及其他多种非神经内分泌肿瘤。MEN1外显率高，到50岁时临床外显率接近100%。

2. 治疗选择
目前尚无针对MEN1基因缺陷本身的靶向药物，其治疗原则与散发性神经内分泌肿瘤相似。手术治疗为首选方案。此类肿瘤常具早发、多发、复发特点，在治疗选择上更趋保守。建议由具有内分泌肿瘤诊断和治疗经验的相关专家组成的多学科团队对MEN1患者及其家属进行护理。
对于有症状（如高钙血症、肾结石、骨病）或符合手术指征的无症状原发性甲旁亢患者，首选手术治疗。手术可考虑次全甲状旁腺切除术（可联合甲状腺旁组织的冷冻保存及胸腺切除术），或甲状旁腺全部切除术（+自体旁腺移植），以降低复发风险并切除可能异位的甲状旁腺组织。对于无法手术或术后复发的患者，可使用拟钙剂进行药物治疗。
与 MEN1相关的胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗方式与散发性患者相似，重点在于先进行外科切除，如有必要则辅以内科治疗。不过，MEN1相关的多灶性胰腺十二指肠神经内分泌肿瘤的手术价值仍存在争议。与MEN1相关的转移性胰腺神经内分泌肿瘤通常比转移性散发性肿瘤生长更慢，无功能影响的惰性疾病可以以观察为主。
MEN1相关垂体腺瘤治疗遵循散发性垂体瘤原则，包括药物治疗（如多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤）、手术和放疗。

3. 预后评估
在没有治疗的情况下，神经内分泌肿瘤与MEN1患者的早期死亡率相关。未经治疗的MEN1患者的预期寿命缩短，到50岁时死亡的概率为50%，50–70%的MEN1患者的死亡原因通常是恶性肿瘤进展或疾病后遗症。早期诊断和规律监测可以早期发现肿瘤并进行干预，显著改善预后，降低相关并发症和死亡风险。

MEN1基因突变检测方法

图片6.png

图二

MEN1胚系变异主要为点突变和小插入/缺失，少数为大片段拷贝数变异。临床上常用的检测方法主要包括：

1. NGS：目前主流的初筛方法。可以一次性检测MEN1基因的全部外显子及剪接区域，并能同时检测其他相关基因用于鉴别诊断。但对平台要求较高，成本也相对较高，需要专业解读。
2. 一代测序（Sanger测序）：具有极高的准确性，是检测点突变和小片段插入/缺失的金标准，但通量和效率较低。目前主要用于筛查结果的验证，或对已知家族性突变进行靶向检测。
3. MLPA：适用于检测大片段缺失或重复的高灵敏度技术，但无法识别点突变。在NGS或一代测序未发现致病变异、但临床高度怀疑MEN1情况下，应补充MLPA检测以排除大片段缺失。

临床指征与建议检测人群

1. 建议检测人群：

若患者具备以下两种情况中的两种，或具备以下一种情况且家族遗传史中存在另一种情况，则应疑似其为MEN1，接受遗传性基因检测及遗传咨询。

·原发性甲状旁腺功能亢进
·GEP内分泌肿瘤
·垂体腺瘤
·前胃类癌（肺、胸腺或胃部）

在患者仅有一种MEN1相关肿瘤且无家族史的情况下，胚系MEN1突变非常少见。仅10%患者有新发的MEN1胚系突变，因此没有MEN1相关肿瘤家族史。

一级亲属中已确诊MEN1或携带已知MEN1致病性变异的风险人群，也应考虑进行MEN1基因胚系变异检测，

2. 管理建议

所有 MEN1 患者均应从8至15岁开始接受随访，无论此前是否曾罹患肿瘤或接受过治疗，以监测 MEN1相关肿瘤的发生或进展情况，及时发现并接受治疗。

与散发性甲状旁腺功能亢进症不同，具有MEN1的患者更有可能出现疾病复发的情况，应考虑转介至内分泌科专家。此外，这些患者还更有可能罹患或新发甲状旁腺癌、胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤以及支气管/胸腺肿瘤。吸烟可能会增加MEN1患者类癌发生的风险。

对先证者及其家庭成员，应提供专业的遗传咨询，并推荐其进行级联基因检测以明确携带情况。变异携带者需参考上述方案进行监测。此外，原发性甲状旁腺功能亢进妇女发生先兆子痫的风险均增加；患原发性甲状旁腺功能亢进症的妇女所生的婴儿应监测其出生后的低钙血症。

总结

MEN1基因胚系变异是导致常染色体显性遗传肿瘤综合征——多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）的分子病因。该综合征以多发性、多器官内分泌肿瘤为特征，外显率高。临床管理的基石是通过基因检测明确诊断，并对携带者实施始于儿童期、持续终身的规律监测，以实现肿瘤的早期发现与干预。治疗需多学科协作，个体化制定。规范的基因检测与系统化管理能显著改善患者及家系的预后。

参考文献

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6. 国家卫生健康委，多发性内分泌腺瘤病诊疗指南（2025 年版）
7. 中国抗癌协会，神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版）
8. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2022年版）中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识（2021）

责任编辑：LCM
排版编辑：HYC