首页 > 文章详情

【廖宁教授专栏——与您同行】廖宁教授开讲 | MUTYH基因深度透视：治疗选择、预后评估、基因检测方法解读

04月07日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

MUTYH基因介绍

大家好。今天我们将探讨MUTYH基因。MUTYH是参与DNA损伤修复的重要基因，其功能缺失与肿瘤发生有关。

MUTYH基因，全称为MutY DNA糖基化酶基因（MutY DNA glycosylase），位于人类染色体1p34.1区域。该基因编码的MUTYH蛋白是一种DNA糖基化酶，是碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）通路中的关键组分。MUTYH蛋白的主要作用是识别并切除DNA复制过程中，因鸟嘌呤（G）氧化损伤（形成8-氧代鸟嘌呤，8-oxoG）而错误配对的腺嘌呤（A），随后由其他BER酶完成修复。这一机制对于维持基因组稳定性、防止由氧化应激引起的G:C > T:A颠换突变至关重要，MUTYH蛋白参与DNA损伤修复机制示意图如：

图片1.png

图一

MUTYH基因突变的临床意义

1. 遗传风险
MUTYH基因的双等位基因（即两个拷贝均发生）致病性胚系变异是导致MUTYH相关性息肉病（MUTYH-associated polyposis, MAP）的分子基础。MUTYH相关性息肉病（MAP）是MUTYH基因双等位基因致病性变异导致的主要疾病。患者通常在成年后（平均诊断年龄约50岁）出现多发性结直肠腺瘤（通常10-100个，但也可能超过100个），其终生患结直肠癌的风险显著增高（可达80%）。此外，MAP患者发生十二指肠腺瘤/癌、胃底腺息肉、卵巢癌、膀胱癌、子宫内膜癌等肿瘤的风险也有增加。MAP为常染色体隐性遗传，患者需要从父母双方各继承一个致病变异（即复合杂合或纯合突变）才会发病。MUTYH单等位基因（杂合）携带状态也可能轻度增加结直肠癌等肿瘤的患病风险，但风险但远低于双等位基因变异者。

2. 治疗选择
目前尚无针对MUTYH基因缺陷本身的靶向药物。对于已发生的结直肠癌或其他相关肿瘤，治疗遵循相应的肿瘤治疗指南。MAP相关的结直肠癌可能具有独特的分子特征（如高频率的G:C > T:A突变，错配修复缺陷 [dMMR]），但其对常规化疗、放疗或免疫治疗（如PD-1抑制剂）的反应性，目前尚无明确区别于散发性结直肠癌的定论，需根据个体情况评估。
MAP或MUTYH胚系变异携带者治疗的核心在于癌症的预防与早期干预。通过定期的内镜监测（结肠镜、胃镜）和及时的内镜下息肉切除术，可以显著降低结直肠癌的发生风险。当息肉负荷过大、无法通过内镜有效控制，或已发生高级别异型增生/癌变时，需考虑预防性手术治疗（如全结肠切除术或全结直肠切除术）。

3. 预后评估
MUTYH双等位基因变异携带者（MAP患者）是结直肠癌的高危人群。其预后与是否进行规律监测和及时干预密切相关。早期发现并处理腺瘤性息肉，可以极大改善预后，避免进展为浸润性癌。
某些特定的MUTYH变异（如G396D/Y179C复合杂合）可能与更严重的息肉病表型相关，但总体而言，基因型与表型（如息肉数量、癌变年龄）的相关性尚不明确，表型异质性较大。

MUTYH基因突变检测方法

图片2.png

图二

MUTYH胚系变异主要为点突变和小插入/缺失，少数为大片段拷贝数变异。临床上常用的检测方法主要包括：

NGS：通常采用包含MUTYH基因的多种基因Panel进行检测，可可以一次性识别全部外显子区域点突变和小插入/缺失，并能同时检测其他易感基因变异，是首选的初筛方法。但对平台要求较高，成本也相对较高，需要专业解读。
一代测序（Sanger测序）：具有高准确性，是检测点突变和小插入/缺失的金标准，但通量较低。目前主要用于筛查结果的验证，或对已知家族性突变进行靶向检测。
MLPA：用于检测大片段缺失或重复的高灵敏度技术，但无法识别点突变。可以作为NGS或一代测序的补充，覆盖拷贝数变异的检测需求。

临床指征与建议检测人群

1. 疑似腺瘤性息肉病患者应考虑进行包括MUTYH基因在内的多基因胚系变异检测，标准为：

具有以下至少一项标准，建议检测：
·累积腺瘤≥20个
·家族中已知存在腺瘤性息肉病相关基因
·多灶性/双侧先天性视网膜色素上皮肥厚（CHRPE）
·乳头状甲状腺癌的筛状-桑椹胚型变体
·家族中有息肉病史且家族成员不愿/无法进行检测
具有以下至少一项标准，考虑检测：
·累积腺瘤10-19个
·硬纤维瘤
·肝母细胞瘤
·单侧CHRPE
·符合锯齿状息肉病综合征（SPS）标准且至少存在部分腺瘤

对于MAP患者的兄弟姐妹，建议进行家族性致病性变异的位点特异性检测。

当父母一方患有MAP时，可考虑对未患病的另一方进行 MUTYH 全基因组测序。若发现未患病父母携带 MUTYH致病性变异，则需对成年子女进行家族性 MUTYH致病性变异检测。若未患病父母未接受检测，则应考虑对成年子女进行 MUTYH 的全面检测。

对于MUTYH 杂合子个体的成年子女：若另一方亲代（其配偶）为杂合子或可能为杂合子，应提供检测；若另一方亲代非杂合子，在管理方案需调整（如其一级亲属罹患结直肠癌），或需告知生殖风险（因其未来子女可能面临MAP风险）的情况下，亦可提供检测。

2. 管理建议

对于确诊为MAP的个体及其家系，应实施终身、多学科的综合管理：对于确诊个体：建议从25-30岁开始进行高质量结肠镜检查，每1-2年检查一次并接受息肉切除。对于无法通过内镜手术处理的病变，考虑预防性手术切除。术后仍需定期监测残留肠道的状况。此外患者应接受肠外的年度体检，以及基本的上消化道内镜检查，NCCN指南关于MAP患者治疗及监测的建议：

图片3.png

图三

图片4.png

图四

总结

MUTYH基因是碱基切除修复通路的关键基因，其双等位基因胚系致病性变异导致常染色体隐性遗传的MUTYH相关性息肉病（MAP）。通过早期基因检测、定期筛查和适时干预，可显著降低相关肿瘤的发生率和死亡率。通过基因检测发现MAP患者以及其家族内MUTYH突变携带者，建立终身监测计划并适时提供合理干预，能够有效降低癌症发病率和死亡率。

参考文献

1. Nielsen M, Infante E, Brand R. MUTYH Polyposis. 2012 Oct 4 [Updated 2021 May 27]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/
2. Oka S, Nakabeppu Y. DNA glycosylase encoded by MUTYH functions as a molecular switch for programmed cell death under oxidative stress to suppress tumorigenesis. Cancer Sci. 2011 Apr;102(4):677-82. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.01869.x. Epub 2011 Feb 17. PMID: 21235684.
3. NCCN Guidelines Version 1.2025 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric.
4. NCCN Guidelines Version 2.2025 Colorectal Cancer Screening.
5. 家族性腺瘤性息肉病诊疗指南（2025年版）
6. 结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）
7. 中国结直肠癌早诊早治专家共识（2023版）
8. 结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（2021版）
9. 遗传性结直肠癌外科诊疗中国专家共识（2025版）

责任编辑：LCM
排版编辑：HYC