微卫星稳定（MSS）型局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗长期面临着免疫治疗应答率低与传统放疗毒副反应大的双重临床困境。在备受全球瞩目的2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，由上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏教授、吴庭玉教授团队领衔的FIRM研究（一项探索斯鲁利单抗联合mFOLFOX6新辅助治疗MSS/pMMR型LARC的II期临床试验）公布了结果[1]。该研究创新性地采用了“去放疗”的化疗联合免疫治疗策略，不仅成功助力患者豁免了放疗带来的毒性，更取得了令人瞩目的疗效——病理完全缓解（pCR）率高达42.9%，主要病理缓解（MPR）率达67.9%；其中，高位直肠癌患者的pCR率更是跃升至71.4%，MPR率85.7%[1]。这一数据的公布，无疑为MSS型LARC患者开辟了一条“高疗效、低毒性”的治疗新路径。【肿瘤资讯】特邀FIRM研究第一作者吴庭玉教授与通讯作者杜鹏教授进行深度访谈，围绕FIRM研究的核心设计理念、突破性疗效与安全性数据、免疫药物选择逻辑、对临床实践的启示，以及未来研究方向展开全面阐述。
外科博士、主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院附属新华医院副院长
肿瘤综合诊治中心主任，结直肠肛门外科学科带头人
中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组副组长
中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科手术学组委员
上海市医师协会肛肠专业委员会副会长
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会常委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会极限保肛学组副组长
东方英才计划拔尖人才，仁心医者-上海市杰出专科医师
主持国家自然基金5项，省部级课题6项
发表SCI论文50余篇，副主编专著5部，撰写专家共识3项
中华炎性肠病杂志、JCC中文版编委
专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人规范化微创手术、低位直肠癌保肛术、溃疡性结肠炎储袋手术、克罗恩病综合诊疗
医学博士、副主任医师、硕士研究生导师
上海交通大学医学院附属新华医院直肠肛门外科
专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人微创手术、低位直肠癌保肛综合治疗、结直肠癌免疫综合治疗
美国临床肿瘤协会（ASCO）委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市中西医外科专业委员会结直肠学组委员
Journal of Translational lnternal Medicine 青年编委
上海市抗癌协会青年肿瘤科学家培育计划
上海交通大学医学院“优秀青年人才培育计划”
新华医院“CLIMBER计划”
主持国家自然科学基金2项；上海市科委自然科学基金1项；IIT临床研究4项
发表SCI论文10篇，累计影响因子70分；获得国家发明专利1项
从临床痛点到机制驱动：
FIRM研究“去放疗”设计理念的多维考量
Q1. 首先祝贺FIRM研究入选今年ASCO GI。能否请您分享一下这项研究的整体设计思路？为何选择“去放疗”策略？
吴庭玉教授：FIRM研究采用mFOLFOX6化疗联合斯鲁利单抗治疗微卫星稳定（MSS）型直肠癌的新辅助方案。与其他新辅助研究的显著不同在于，我们采用了“去放疗”的策略。作为外科医生，我们在临床实践中观察到放疗给外科手术及患者的生活质量带来了诸多不良影响，例如放射性直肠炎、外科手术操作难度增加、术后吻合口瘘风险升高以及术后肛门功能下降等。FIRM研究采用化免联合方案，使患者得以豁免放疗相关毒性。另一方面，对于高位直肠癌患者而言，其本身并不适合接受新辅助放疗，因此探索“去放疗”的方案为这部分患者提供了新的治疗选择。去除放疗是在“做减法”，肿瘤退缩的疗效是否会因此减弱，是我们希望探索的问题。既往临床前研究表明，化疗可诱导免疫原性细胞死亡，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。因此，FIRM研究旨在探索单纯化疗联合免疫治疗的有效性和安全性，化疗能否同样起到增敏免疫治疗的作用，这也是我们这项研究想探索的问题。
从6.6%[2]到42.9%：
化免协同大幅跃升pCR率，且总体安全性良好
Q2. 能否请您解读一下FIRM研究的关键疗效和安全性数据？尤其是高位直肠癌患者中有哪些值得关注的发现？
吴庭玉教授：化免联合方案（mFOLFOX6+斯鲁利单抗）的疗效令我们感到惊喜和意外。即使进行了“去放疗”的减法，从总体人群来看，病理完全缓解（pCR）率仍达到42.9%（12/28）[1]。相比之下，单独mFOLFOX6新辅助化疗的pCR率仅为6.6%[2]，化免联合方案实现了pCR率的大幅提升，可以看到明显的药物协同效应。同时，主要病理缓解（MPR）率接近68%（19/28），这意味着患者获得了更好的肿瘤退缩效果，保肛机会也随之增加。
特别值得一提的是，高位直肠癌患者的pCR率高达71.4%，MPR率约达86%。这部分患者本身无法接受放疗，免疫治疗为其提供了一个极具临床价值的新选择。
从安全性角度来看，化免联合方案的总体安全性良好，3级不良反应发生率为20%，未观察到4-5级不良反应及术后吻合口瘘的发生。在保证疗效的前提下，成功使患者豁免了放疗相关毒性。
“松刹车+踩油门”双重机制加持：斯鲁利单抗差异化优势赋能FIRM免疫药物选择
Q3. 在药物选择上为何采用斯鲁利单抗，其作用机制有哪些独特之处？
吴庭玉教授：在PD-1抑制剂的选择上，我们采用了斯鲁利单抗，这一决策基于多方面的考量。
首先，作为一种具有差异化特性的抗PD-1单克隆抗体，斯鲁利单抗展现出创新性的机制优势：①高效PD-1阻断机制，犹如松开刹车：斯鲁利单抗能够更早诱导更强的PD-1内吞，从而更充分地解除T细胞的抑制状态，实现更快、更深的肿瘤杀伤。②CD28信号通路保留，类似踩油门：斯鲁利单抗可减少PD-1与CD28的顺式相互作用，提高T细胞活性，从而延缓T细胞耗竭，促进记忆T细胞生成，带来更持久的免疫应答[3]。
其次，从临床证据来看，选择斯鲁利单抗基于以下三方面的考量：第一，斯鲁利单抗已在多个瘤种中积累了丰富的循证医学证据，获批适应症涵盖广泛期小细胞肺癌、鳞状及非鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等，尤其是其在食管鳞状细胞癌中的获批，充分表明其在消化系统肿瘤中具有确切的抗肿瘤活性。第二，斯鲁利单抗在既往多项临床研究中展现了良好且可控的安全性特征，这对于新辅助治疗场景尤为重要——我们需要确保治疗的毒性不会影响后续手术的顺利实施及患者的术后恢复。第三，作为高质量的国产原研PD-1抑制剂，斯鲁利单抗在可及性方面具有优势，有利于后续研究的推广和更广泛的临床转化。
从FIRM概念验证到FIRM02启航：
斯鲁利单抗深耕MSS型LARC，持续探索“去放疗、高疗效、低毒性”之路
Q1. 请您从临床实践角度，谈谈FIRM研究的临床意义、斯鲁利单抗在结直肠癌领域的探索价值，以及对未来研究方向的展望？
杜鹏教授：FIRM研究的结果确实给我们带来了不少惊喜和重要启示。
首先，FIRM研究的核心意义在于它同时挑战了两个根深蒂固的传统观念。其一，是“MSS型肠癌对免疫治疗获益有限”的传统认知。长期以来，免疫检查点抑制剂在MSS型结直肠癌中的临床价值始终存疑。FIRM研究另辟蹊径，利用mFOLFOX6化疗的免疫增敏效应联合斯鲁利单抗，在MSS/pMMR型局部晚期直肠癌（LARC）中取得了42.9%的pCR率，有力地证明了通过合理的药物组合策略，免疫治疗在MSS型直肠癌中仍大有可为。其二，是“LARC新辅助治疗必须包含放疗”的固有认知模式。FIRM研究的“去放疗”方案不仅未因去除放疗而牺牲疗效，反而实现了与含放疗的放化免方案相当的pCR率，同时改善了安全性谱，未发生4-5级治疗相关严重不良反应及吻合口瘘。这为我们重新审视LARC新辅助治疗的策略构成提供了新的视角和循证依据。
其次，研究结果提示了精准化分层治疗在临床实践中的重要性。本研究中，高位直肠癌患者的pCR率高达71.4%、MPR率高达85.7%的结果尤其引人注目。这一发现提示我们，并非所有LARC患者都需要“一刀切”地接受放化疗，而是可以根据肿瘤位置、患者个体状况等因素进行更为精细化的治疗决策。特别是对于高位直肠癌或放疗耐受性差的患者群体，FIRM研究的化免联合方案展现出了作为优选替代策略的潜力。
此外，在药物选择的价值和意义方面，国产原研PD-1抑制剂斯鲁利单抗目前已获批多个适应症，建立了广泛而扎实的临床证据体系。FIRM研究进一步将其探索拓展至MSS型直肠癌新辅助治疗这一免疫治疗传统获益有限的领域，并取得了令人振奋的积极初步结果，进一步丰富了斯鲁利单抗在消化系统肿瘤中的应用前景。化疗药物的免疫增敏效应与PD-1抑制剂的免疫激活作用所形成的协同机制，也为后续在其他MSS型消化系统肿瘤中的探索提供了有益参考。
FIRM研究作为一项II期、单臂设计的概念验证性试验，样本量有限，其结果的稳健性仍需进一步验证。但目前42.9%的pCR率已为后续研究奠定了坚实基础，也给予了我们团队充分的信心和动力。研究团队已在规划启动随机对照试验——FIRM02研究，将在更大样本量和更严谨的研究设计下进一步验证mFOLFOX6联合斯鲁利单抗方案的疗效和安全性。同时，我们也期待未来能够深入探索预测性生物标志物，以更精准地筛选出最有可能从化免联合方案中获益的MSS型LARC患者，真正实现个体化精准治疗。
总体而言，FIRM研究为MSS型LARC的新辅助治疗打开了一扇新的大门，探索出一条“去放疗、高疗效、低毒性”的治疗新路径。我们非常期待FIRM02研究及后续系列探索的结果，希望这一创新策略最终能够惠及更多直肠癌患者。
[1]Tingyu Wu, Yuan Cheng, Wei Shen, et al. Neoadjuvant chemotherapy and serplulimab in MSS/pMMR locally advanced rectal cancer (FIRM): A phase II trial. 2026 ASCO GI, abstract 119.
[2]Yanhong Deng, Pan Chi, Ping Lan, et al. Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer: Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase III Trial. J Clin Oncol 34, 3300-3307(2016).
[3]Zhang Y, Wei R, Song G, et al. Insights into the mechanisms of serplulimab: a distinctive anti-PD-1 monoclonal antibody, in combination with a TIGIT or LAG3 inhibitor in preclinical tumor immunotherapy studies. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2419838.
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