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黄宇贤教授：ZBR联合方案为初治晚期FL提供新选择，有效实现深度缓解

04月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%~30%。晚期患者虽可通过免疫化疗获得一定缓解，但部分患者仍面临早期复发或原发难治的困境，临床亟需更高效的一线治疗方案。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼凭借高选择性的靶点抑制作用，已在多种B细胞恶性肿瘤中展现出良好疗效。其与经典化疗免疫方案的联合，有望通过机制协同进一步提升抗肿瘤活性。近期，一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验（ChiCTR2500095617）公布了泽布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（ZBR方案）作为初治晚期FL一线治疗的临床结果，为初治晚期FL的治疗提供了新的选择^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，为初治晚期FL的临床治疗决策提供参考。

ZBR方案治疗初治晚期FL：疗效与安全性兼顾

该研究为一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估ZBR方案作为初治晚期FL一线治疗的疗效与安全性。研究纳入18~75岁、经组织学确诊为1~3a级、Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期的初治FL患者，无既往全身治疗史，计划入组34例患者。

治疗方案采用“诱导+维持”的两阶段策略。诱导治疗阶段以28天为一个治疗周期，共6个周期：患者接受泽布替尼160mg每日两次口服（每周期用药3周、停药1周），联合苯达莫司汀（第1周期第2~3天90mg/m²静脉注射，第2~6周期第1~2天90mg/m²静脉注射）与利妥昔单抗375mg/m²静脉注射（每周期第1天给药）。诱导治疗结束后，患者进入维持治疗阶段，接受利妥昔单抗375mg/m²每3个月静脉注射一次，持续最长2年或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性。研究主要终点为依据2014年卢加诺标准评估的完全缓解（CR）率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及依据CTCAE v5.0标准评估的安全性特征。

研究实际共入组35例患者，3例因失访或首次疗效评估前退出而被排除分析，最终32例患者纳入统计。入组人群基线特征贴合临床真实世界初治晚期FL患者特点：女性占53.1%，中位年龄51岁；90.6%的患者无B症状，34.4%存在骨髓受累，78.1%乳酸脱氢酶（LDH）水平正常，62.5%存在结外受累；56.3%为Ann ArborⅢ期，43.8%为Ⅳ期；FLIPI评分中危占46.9%、高危占34.4%、低危占15.6%，56.3%的患者符合GELF治疗标准，部分患者合并多重高危因素。

初步疗效结果显示，ZBR方案展现出良好的抗肿瘤活性。32例入组患者中，31例可进行疗效评估，最佳ORR为100%，CR率为80.6%（95% CI：62%~92%），19.4%（95% CI：8.1%~38%）的患者达到部分缓解（PR），无疾病进展或稳定病例。中位随访6.6个月（95% CI：5.3~11个月）时，患者中位PFS与中位OS均未达到，12个月PFS率为83%（95% CI：66%~100%）。2例完成诱导治疗的患者出现疾病进展，1例患者在治疗2周期后发生组织学转化并达到PR。亚组分析显示，基线LDH升高、骨髓受累、FLIPI评分较高的患者PFS相对较短（p＜0.05），而诱导治疗期间达到CR的患者PFS显著长于PR患者（p＜0.001）。

安全性方面，ZBR方案的毒性谱清晰可控，未出现非预期不良事件，整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生。最常见的治疗相关不良事件（AEs）包括白细胞减少（59.4%，19/32）、中性粒细胞减少（59.4%，19/32）、谷丙转氨酶（ALT）升高（28.1%，9/32）；≥3级AEs发生率为46.9%（15/32），主要包括中性粒细胞减少（25%，8/32）、白细胞减少（15.6%，5/32）、发热（6.3%，2/32）。无严重心血管毒性、出血等高危不良事件发生，所有不良事件经对症支持治疗后均得到有效控制，未出现因毒性导致的治疗中断。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：初治晚期FL的治疗核心目标是实现CR与长期PFS。传统化疗免疫方案虽能带来一定疗效，但部分高危患者仍面临早期复发风险，且化疗相关毒性可能影响患者生活质量。BTK抑制剂与经典化疗免疫方案的联合，通过机制协同提升抗肿瘤活性，同时优化给药策略降低毒性，为初治晚期FL患者提供了新的治疗方向。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，其精准的靶点抑制作用与良好安全性，为与苯达莫司汀、利妥昔单抗的联合应用奠定了基础。该Ⅱ期研究的结果，为初治晚期FL的一线治疗提供了新的循证依据。

该研究的临床价值首先体现在初治晚期FL患者中实现了较高的CR率与全人群缓解。80.6%的CR率与100%的ORR。ZBR方案不仅使绝大多数患者实现完全缓解，更能实现全人群疾病控制，有助于降低早期复发风险。该方案在合并骨髓受累、结外受累、高危FLIPI评分等传统不良预后因素的患者中仍能取得较好疗效，为临床高危患者的治疗提供了参考。

该研究的另一特点在于方案的安全性优势。研究中最常见的不良事件为血液学毒性与轻度肝功能异常，≥3级不良事件以中性粒细胞减少、白细胞减少为主，经对症支持治疗后均可有效缓解，无治疗相关死亡发生，无严重心血管毒性、出血等高危不良事件。这一安全性特征有助于更多患者耐受治疗，为后续维持治疗奠定了基础。

总体而言，这项Ⅱ期临床试验的结果提示，泽布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗方案作为初治晚期FL一线治疗具有良好的疗效与安全性。80.6%的CR率、100%的ORR以及可控的毒性特征，为初治晚期FL患者提供了新的一线治疗选择。

参考文献

[1]Huang He, Qingqing Cai, Yi Xia, et al. Zanubrutinib combined with bendamustine and rituximab in previously untreated patients with advanced follicular lymphoma: A prospective, open-label, single-arm phase II clinical study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 5363.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex