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黄振倩教授：MRD指导下的泽布替尼三联方案为复发/难治性CLL带来深度缓解与限时治疗新启示——《Blood》最新CLL2-BZAG研究解读

04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的广泛应用，深刻改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局。然而，对于复发/难治性（R/R）CLL患者，特别是既往已接受过BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗的患者群体，如何制定后续治疗策略以克服耐药并获得持久缓解，仍是临床面临的重要挑战。探索将这几类机制互补的靶向药物进行联合，并采用微小残留病（MRD）指导下的限时治疗模式，成为了目前该领域的前沿探索方向。

近期，国际顶级血液学期刊《Blood》发表了二期CLL2-BZAG试验的主要终点分析结果。该研究探讨了在新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼的基础上，联合维奈克拉与奥妥珠单抗（在可选的苯达莫司汀减瘤后），并在MRD指导下进行治疗的有效性与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属第一医院黄振倩教授对该项研究的数据及临床意义进行深度解读。

临床数据：高危复发人群中展现高MRD阴性率，三联方案疗效随时间深化

CLL2-BZAG是一项前瞻性二期临床试验，主要终点是评估患者在接受6个周期三联方案诱导治疗后外周血中检测不到MRD（uMRD）的比例。该研究的最终分析集纳入了40例接受了至少2个周期诱导治疗的R/R CLL患者。入组患者的中位年龄为64岁，既往接受治疗的中位线数为1线（范围1-5线）。值得关注的是，该队列富集了大量既往接受过靶向治疗及具有高危遗传学特征的患者：50%的患者既往暴露于BTK抑制剂和/或维奈克拉，37.5%的患者伴有TP53突变或缺失，77.5%的患者IGHV呈未突变状态。

在疗效评估方面，三联靶向方案在这一高危复发群体中展现出了积极的抗肿瘤活性。在中位随访21.5个月时，所有患者在6个周期诱导治疗结束后的最终再分期评估中均达到了客观缓解（ORR为100%）。作为主要终点，52.5%的患者在外周血中实现了uMRD。更为重要的是，随着维持治疗的进行，患者的疾病缓解程度持续加深。整个研究期间，最佳uMRD率达到了85%。此外，在伴有TP53异常的患者群以及既往暴露于BTK抑制剂/维奈克拉的患者群中，最佳uMRD率均达到了80%。在生存数据方面，该队列估算的18个月无进展生存（PFS）率为96%，18个月总生存（OS）率为96.8%^[1]。

在安全性方面，该三联方案的整体耐受性处于可控范围内。最常见的不良事件主要包括COVID-19感染、腹泻、输液相关反应、血小板减少、恶心、疲乏和中性粒细胞减少。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少。研究期间未观察到超出这三种药物既往已知安全谱的意外毒性事件。需要指出的是，该研究入组及治疗期正值全球COVID-19流行期间，研究中出现了两例与COVID-19相关的死亡病例，这也提示在应用此类强效免疫抑制联合方案时，需加强对感染并发症的管理^[1]。

专家点评

黄振倩教授

主任医师硕士研究生导师博士后合作导师

中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员

广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员

广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员

广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员

广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授:
复发/难治性CLL的治疗决策需要综合考量患者的既往用药史、疾病遗传学特征以及体能状态。随着BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在CLL一线治疗中的普及，临床上迎来了越来越多在靶向治疗后复发的患者。对于这类患者，传统的单一换药策略往往难以实现长久的疾病控制。在此背景下，CLL2-BZAG研究对泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗的三联方案进行了有益的探索，为克服既往靶向治疗后复发提供了新的临床思路。

该研究的一大亮点在于其受试者群体具有很强的现实代表性。入组患者中有半数既往使用过BTK抑制剂或维奈克拉，且相当一部分伴有TP53等高危遗传学异常。在这样的难治性群体中，三联方案依然取得了高达85%的总体最佳uMRD率，且在既往靶向治疗暴露组和TP53异常组中均保持了高度一致的深度缓解（uMRD率达80%）。这表明，通过阻断BCR信号通路与促进细胞凋亡的双重协同机制，新一代高选择性BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂及CD20单抗，能够有效克服单药治疗的潜在耐药机制，为高危复发患者带来重新获得深度缓解的机会。

该研究的另一项重要启示在于“MRD指导下的限时治疗”理念。在CLL治疗中，固定疗程的联合治疗虽然降低了长期服药的负担，但也存在部分患者因未达到足够缓解深度而过早停药导致早期复发的风险；而持续的单药治疗则面临长期毒性和经济负担。CLL2-BZAG研究采用MRD状态来指导停药，一方面确保了对治疗响应较慢的患者能够获得足够时间的药物暴露以加深缓解，另一方面也避免了对已达到深度分子学缓解患者的过度治疗。研究数据显示，从诱导期结束时的52.5% uMRD率，到研究期间的85%最佳uMRD率，充分印证了部分患者需要更长的巩固期来实现深度缓解。

在安全性方面，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过优化分子结构减少了对靶外激酶的抑制。在该三联方案中，整体的血液学和非血液学毒性均处于临床可预期和可管理的范围内，未观察到不可控的心血管事件累积毒性。这对于通常伴有多种基础疾病的CLL患者而言，是在追求疗效深度时必须考量的重要安全保障。当然，正如研究中所反映的，强效的联合方案不可避免地会带来免疫功能的进一步抑制，特别是在呼吸道传染病高发时期，临床医生需要更加密切地监测患者的感染风险，并及时给予预防和干预。

总体而言，发表在《Blood》上的CLL2-BZAG研究初步证实了MRD指导下的泽布替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗三联方案在R/R CLL患者中具有良好的抗肿瘤活性与可控的安全性。该方案有望为既往靶向治疗失败及伴有高危特征的CLL患者提供一种追求深度缓解且有望实现限时停药的个体化治疗新策略。期待随着随访时间的延长，该研究能够提供更长期的生存数据及停药后的持续缓解数据，以进一步确立此类靶向三联方案在CLL治疗路径中的地位。

参考文献

[1]Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025; 145(12):1282-1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Alex