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JCO发表PREDICT-DNA研究，提示ctDNA纵向评估可精准细化TNBC风险分层

03月23日

编译：肿瘤资讯

来源：JCO

近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）正式在线发表了PREDICT-DNA前瞻性多中心研究成果^[1]。该研究深入探讨了超高灵敏度ctDNA检测在早期三阴性乳腺癌（TNBC）及HER2阳性乳腺癌患者中的临床应用价值。结果显示，尽管新辅助治疗（NAT）后ctDNA的清除状态未能准确预测病理完全缓解（pCR），但其在TNBC预后风险分层方面展现出了优势。这一结果为早期乳腺癌的微小残留病灶（MRD）管理和未来的临床试验设计提供了参考。

研究背景

在临床实践中，II/III期HER2阳性或TNBC患者常接受NAT。尽管pCR与生存改善相关，但部分pCR患者仍有复发风险，而许多非pCR（non-pCR）患者却预后良好，这凸显了超越pCR进行精准风险分层的迫切需求。目前，多数non-pCR患者会接受术后辅助治疗以根除MRD。然而，由于缺乏精准的MRD诊断工具，大量实际无MRD的患者承受了不必要的药物毒性。为此，PREDICT-DNA研究旨在前瞻性验证ctDNA作为早期乳腺癌治疗反应和复发生物标志物的临床潜力。

研究设计

作为一项大型前瞻性多中心临床试验，PREDICT-DNA研究于2016年至2018年间在美国的24个中心开展。研究筛选了年龄不小于18岁、诊断为未经治疗的II期或III期HER2阳性乳腺癌或TNBC患者。这些患者均计划接受NAT，且预期达到pCR的概率至少为30%。

该研究采用了新一代超灵敏ctDNA检测技术（检测限＜100ppm）。研究团队在几个关键节点采集了患者的血液样本：NAT开始前的基线（T0）、NAT完成后但手术前（T1）以及手术后6个月及此后5年内每年1次（T2及后续时间点）。

研究的主要终点是T1时ctDNA阴性预测pCR的阴性预测值（NPV）是否能达到或超过90%。预设的次要终点则是评估T1时TNBC患者中，ctDNA状态与5年无浸润性疾病生存期（iDFS）之间的关联。

研究结果

患者基线特征

该研究最终入组了227名参与者，其中220名患者可用于pCR的评估分析，183例纳入ctDNA分析队列。183例患者中，97例（53%）为TNBC，86例（47%）为HER2阳性乳腺癌。

共有177例患者具备T0时间点ctDNA的评估资格。165例（93%）在T0时间点可检测到ctDNA；TNBC患者的ctDNA检出率（99%）高于HER2阳性乳腺癌患者（86%），差异有统计学意义（P=0.001）。

值得注意的是，研究开展于2016–2018年，TNBC并非当前新辅助免疫治疗广泛应用时代，外推时需谨慎。图1 PREDICT-DNA试验CONSORT流程图

表1 可评估患者的人口统计学与临床特征

主要终点

数据分析表明该研究未能达到其预设的主要终点。在T1时间点评估为ctDNA阴性的129名患者中，有40名患者在手术时被确认为non-pCR，这导致NPV仅为60%。

图2 具备ctDNA评估数据的研究队列：HER2阳性乳腺癌患者的泳道图

次要终点

在TNBC队列中，T1时间点检测到ctDNA的患者3年和5年iDFS率显著低于未检测到ctDNA的患者（分别为57% vs 95%，以及57% vs 92%），差异具有统计学意义（HR=8.9，95% CI：2.4-33，P=0.001）。且所有T1时间点ctDNA阳性的患者均未达到pCR。值得注意的是，50%的non-pCR患者在T1时间点ctDNA呈阴性。无论pCR状态如何，T1时间点ctDNA阴性均与良好预后相关；non-pCR但ctDNA阴性的患者3年iDFS率为94%，与达到pCR患者的96%相似。

图4 根据T1时间点ctDNA状态采用Kaplan-Meier法估算的iDFS

在TNBC双变量Cox回归分析中，仅T1时间点ctDNA阳性是肿瘤复发的独立预后因素（HR=12,P=0.019），而pCR并非独立预后因素（P=0.68）。

探索性分析

T1时间点

多变量分析显示，T1时间点ctDNA阳性患者复发风险显著增加（HR=8.9，P=0.005）。而TNBC复发患者较多，可将T1时间点检测到的ctDNA根据浓度进一步分为极微量残留和较多残留，比较两者对应的复发风险相近。在HER2阳性患者中，T1期ctDNA阳性患者的3年iDFS率显著更低（62% vs 93%,HR=4.4,P=0.045）。

T2*时间点

分析术后第一年内（T2*）ctDNA状态，97%的ctDNA阴性患者在长达5年的随访中未发生复发，反观呈阳性且具备至少3年的随访数据的患者，全部出现了疾病复发。在TNBC患者中，ctDNA阳性的患者复发风险最高（HR=128，95% CI：15-1083，P＜0.001）。联合TNBC患者T1和T2*ctDNA状态可进一步细化预后分层。数据显示，T1与T2“双阳性”患者预后极差，复发率达100%（HR=302，P＜0.001）；术后“由阴转阳”的患者复发风险亦显著攀升（HR=61.1，P=0.009）。值得欣慰的是，即使T1呈阳性，只要术后“由阳转阴”，其复发风险与持续阴性患者相比无统计学意义（P=0.42）。

图5 根据TNBC患者A）T2*时间点ctDNA状态；B）T1和T2*时间点ctDNA状态采用Kaplan-Meier法估算的iDFS

而在HER2阳性乳腺癌患者中，T2时间点ctDNA阴性的患者3年内均未复发；而阳性的患者复发风险显著升高（HR=263，95% CI：27.2-3538，P＜0.001）。

结论与展望

该研究存在一些局限性。例如，采集血样的时间点有限；部分分析的患者样本量相对较小；且未进行残留癌负荷（RCB）评分，无法对比ctDNA与RCB的价值。而且，该研究将原位癌残留归为non-pCR，这可能降低了pCR的预后作用。不过，PREDICT-DNA研究是目前已知的首个针对Ⅱ、Ⅲ期HER2阳性乳腺癌或TNBC患者的多中心前瞻性ctDNA研究。虽然未达成主要终点，但预设的次要终点证实了NAT后ctDNA状态对于TNBC患者是肿瘤复发风险的独立预后指标，且预后价值可能优于pCR。

参考文献

[1]Hunter NB, Parsons HA, Stearns V, et al.The Pathologic Response Evaluation and Detection in Circulating Tumor-DNA Study: Ultrasensitive Circulating Tumor-DNA Assessment of Breast Cancer Minimal Residual Disease.J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-25-02934

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna

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评论

03月23日

魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

超高灵敏度ctDNA检测在早期三阴性乳腺癌（TNBC）及HER2阳性乳腺癌患者中的临床应用价值。

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