在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌的治疗领域，即便患者接受了标准内分泌单药和/或化疗治疗，仍有1/2-1/3患者面临着复发的风险[1]。如何有效降低这部分患者的复发风险，一直以来都是临床研究的关键方向。在这一背景下NATALEE研究应运而生，这项具有里程碑意义的Ⅲ期随机对照试验，纳入来自全球20个国家的5101例患者[2]，凭借严谨的试验设计及卓越的临床数据，为降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险这一难题，提供了突破性的解决方案和重要的临床依据。
本文旨在挖掘NATALEE研究的临床价值，探索瑞波西利联合治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌不同亚组中的疗效，分析NATALEE研究的安全性和在患者生活质量方面的表现。
惠及全体：不同亚组均可获益，NATALEE研
究实现“无差别守护”
NATALEE研究的总人群结果已证实，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌能显著降低复发风险。那么，瑞波西利联合NSAI方案在不同亚组患者中的表现如何？能否实现与总人群一致的获益？ NATALEE研究亚组结果为我们揭示了答案。
亚裔与非亚裔患者亚组分析
亚裔与非亚裔人群在治疗耐受性以及乳腺癌流行病学特征等方面均存在差异，NATALEE研究特设亚组分析，结果显示[3]，在接受瑞波西利联合NSAI治疗的亚裔患者和非亚裔患者中均观察到3年无浸润性疾病生存期（iDFS）获益和远处无病生存期（DDFS）获益，其中亚裔患者的复发风险降低37%，远处转移风险降低33%，这对中国临床实践而言，具有重要参考价值。
不同疾病分期亚组分析
NATALEE研究对不同疾病分期患者也进行了分析，结果显示，Ⅱ期和Ⅲ期患者的疾病复发风险分别降低35.6%和26.3%[4]，提示无论Ⅱ期还是Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，瑞波西利联合NSAI治疗均能带来持续获益。
不同淋巴结状态亚组分析
对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，淋巴结状态是评估肿瘤状态和患者预后的重要指标之一。NATALEE研究显示，N0伴高危因素患者和N+患者的4年iDFS绝对获益率分别为5.1%和5.0%[5]，证实无论是N+患者，还是N0伴高危因素患者，瑞波西利联合NSAI均可带来与总人群一致的疗效获益。
不同年龄亚组分析
不同年龄患者的疾病特征和治疗需求存在差异，基于年龄亚组的探索有助于实现个体化治疗。NATALEE研究中不同年龄亚组的分析显示，接受瑞波西利联合NSAI治疗的＜40岁和≥40岁患者，其复发风险分别降低45.4%和22.0%[5]，接受瑞波西利联合NSAI治疗的＜65岁和≥65岁患者，其复发风险分别降低23.5%和27.7%[6]；表明在不同年龄的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，瑞波西利联合NSAI治疗均能带来良好获益。
不同绝经状态亚组分析
绝经状态影响着HR+乳腺癌患者的生物学行为与内分泌治疗敏感性，NATALEE研究对不同绝经状态患者的分析结果显示，接受瑞波西利联合NSAI治疗的绝经前和绝经后患者[7]，疾病复发风险分别降低32.9%和25.4%，提示无论患者绝经状态如何，瑞波西利联合NSAI均可为II-III期*HR+/HER2-乳腺癌患者带来获益。
一直以来，如何降低中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险，是临床医生特别关注的问题。国家癌症中心等进行的大规模真实世界研究显示，在Ⅱ-Ⅲ期*HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，符合NATALEE研究入组标准的人群（包括N+及N0伴高危因素患者），其复发风险显著高于不符合该研究入组标准的其他早期HR+/HER2-患者[8]。纵观NATALEE研究的亚组分析，瑞波西利联合NSAI在各亚组人群中均具有一致的临床获益，为广泛Ⅱ-Ⅲ期*患者辅助强化治疗决策提供了坚实可靠的循证依据，助力临床规范、高效管控复发风险。
历久弥坚：
筑牢长期安全防线，生活质量“不打折”
随着乳腺癌诊疗理念的进步，临床治疗不只追求疗效，而是致力于实现“疗效、安全性、生活质量”的全面改善。NATALEE研究显示，瑞波西利联合NSAI展现出整体可控的安全性，且可感知不良反应发生率低，对患者日常生活影响较小，能在改善患者预后的同时，维持患者的正常生活状态[9]。
瑞波西利联合NSAI治疗中最常见的是AE是中性粒细胞减少（≥3级：44.3%），临床实践中，通过暂停给药/降低剂量及使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）对症治疗等，多数患者1个月内即可缓解至≤1级，是临床中极易管理的血液学反应。对于临床医生关注的其他AE如肝毒性、QT间期延长等，发生风险更低，二者≥3级发生率分别为8.6%和1%，其中肝脏相关AE可通过定期监测肝功能提前发现异常，QT间期延长可通过监测心电图与电解质情况识别，及时调整剂量后可快速缓解，对后续治疗节奏影响较小[10]。
在临床实践中，患者能明显感知到的不良反应往往是生活质量下降的重要影响因素。临床观察发现，部分CDK4/6抑制剂常伴随腹泻、疲乏等易感知不良反应[11-12]，而NATALEE研究显示，接受瑞波西利联合NSAI治疗的患者易感知毒性发生率较低，例如腹泻、疲乏等，≥3级发生率分别为0.6%和0.8%[5]，表明瑞波西利在患者可感知的不良反应方面存在优势，因此对于部分患者（如胃肠功能欠佳或对生活质量重点关注的患者），建议优先选择瑞波西利联合NSAI作为辅助治疗[13]。瑞波西利联合NSAI治疗不影响患者身体功能、总体健康及社会功能，乳腺癌特异性症状显著减轻，且焦虑、抑郁评分无时间依赖性变化[14]，进一步证实患者在接受瑞波西利联合NSAI长期治疗过程中，能够维持良好的心理状态与社会参与度。
天生“丽”质：结构精巧，匠心设计，
开创HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗新标准
瑞波西利在NATALEE研究中的卓越表现是药物本身的精妙设计、研究方案的科学严谨与临床需求高度契合的结果，为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗开创了新的标准。
首先是药物结构方面，瑞波西利是一种高选择性的CDK4/6抑制剂，与其他CDK4/6抑制剂相比，瑞波西利具有独特的二甲基酰胺结构，可精准靶向CDK4[14]。临床前研究显示，瑞波西利对CDK4 的抑制活性是CDK6的8倍[15]，并且瑞波西利的药物游离浓度、血浆暴露水平更高，能够更加充分地抑制CDK4/6[16]，有效避免了脱靶毒性，为瑞波西利发挥出色抗肿瘤疗效和良好安全性奠定了基础。
其次，NATALEE研究的设计充分洞察临床诊疗痛点，确保了研究结果的临床转化价值。从入组人群来看，NATALEE研究充分考虑了HR+/HER2-早期乳腺癌的临床诊疗需求，首次纳入了广泛II-III期*患者，这类人群正是临床需重点关注复发风险的核心群体，使得研究结果能更直接、可靠地落地实际诊疗，为临床决策提供切实参考。其次，NATALEE研究为术后无瘤患者“量身定制”了每日400mg的辅助治疗剂量，能有效降低复发风险同时平衡安全性。此外，研究显示超95%的HR+早期乳腺癌患者在术后3年迎来复发高峰[17]，NATALEE研究3年治疗方案精准覆盖了绝大部分HR+早期乳腺癌患者的复发高峰，可持续阻断肿瘤细胞增殖通路，长期降低复发风险。
从研究结果来看，瑞波西利的表现也契合了临床期待。瑞波西利联合NSAI可显著降低广泛II-III期*HR+/HER2- 乳腺癌患者的复发风险，并且无论是N+还是N0伴高危因素的患者，瑞波西利联合NSAI方案均能带来稳定获益，为临床辅助治疗策略提供了更广数据支撑。同时，瑞波西利联合NSAI在NATALEE研究中显示出稳定的安全性特征，常见不良反应如血液学毒性等，经剂量调整及对症处理后均可实现良好管理，其他不良反应如腹泻、疲乏等“可感知不良反应”发生率较低，全面保障患者生活质量。
小结
综上所述，瑞波西利独特的药物结构和NATALEE研究独具巧思的研究设计，为瑞波西利联合NSAI在临床的广泛应用奠定了基础，我们也看到NATALEE研究坚实的数据已证实瑞波西利方案开创了HR+HER2-乳腺癌辅助治疗的新标准。无论淋巴结转移状态，广泛II-III期*患者复发风险持续累积且终身存在，亟需强化辅助治疗实现治愈目标。瑞波西利在所有N+和N0伴高危因素的早期乳腺癌患者中均有一致获益，降低亚洲患者37%复发风险，早期剂量3年治疗覆盖超95% HR+人群的复发高峰。瑞波西利方案以不可感知的不良反应为主，全面保障患者生活质量，助力更多HR+HER2-乳腺癌患者有效降低复发风险，实现治愈目标。
*NATALEE试验ITT人群，入组标准为:
1)所有淋巴结阳性;
2)淋巴结阴性合并T3/T4;
3)淋巴结阴性且肿瘤大小2-5cm合并G3，G2且Ki-67>20%或基因检测高危
*本品适用于与芳香化酶抑制剂联合使用作为激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性高复发风险的早期乳腺癌患者的辅助治疗(见【临床试验】章节选择标准)。使用芳香化酶抑制剂治疗绝经前或围绝经期女性患者或男性患者时应联用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂。
**本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂。
***截止2026年03月12日
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