尽管总生存期（OS）长期以来被视为评估抗肿瘤药物疗效的“金标准”，但随着治疗手段的丰富，后续治疗的交叉效应往往会稀释试验药物带来的生存获益，并且 OS 数据成熟往往需要数年时间，这与患者迫切追求新疗法获益构成了冲突。近年来，由于早期乳腺癌的死亡风险与远处转移事件高度相关，因而无远处转移生存期（DDFS）被视为能够早期预测 OS 的关键替代指标[1] 。同时，随着 NATALEE 研究的 5 年随访数据的公布，以及多项临床试验和真实世界数据的验证，为 DDFS 作为 OS 获益的预测指标提供了坚实基础。本期内容【肿瘤资讯】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院尹健教授，深入剖析DDFS 的临床价值和 NATALEE 研究的 5 年随访数据，以期指导 HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗实践。
天津市肿瘤医院乳房再造科科主任
中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会主任委员
中国抗癌协会乳房再造科普教育基地主任委员
天津市抗癌协会肿瘤整形外科专委会首届主任委员
中国医促会乳腺疾病分会常委
中国整形美容外科协会肿瘤整复分会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
“一带一路”乳房再造公益行发起人
DDFS 是早期乳腺癌辅助治疗OS的重要预测
指标，为制定诊疗策略指明方向
总生存期（OS）作为直接反映生存获益的终极指标，常被认为是肿瘤临床试验终点的金标准[2]。然而，在评估早期乳腺癌治疗的临床试验中，OS 的优势往往难以直接证实，主要是因为患者生存时间长和存在交叉治疗、后续治疗等干扰事件，均会对OS 结果产生混淆[3]。因此，临床试验中需要其他终点指标以更快速且准确地预测OS改善，以缩短临床试验周期、加速药物审批、指导HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗决策。
远处转移是乳腺癌最常见的复发类型，也是术后 3年复发高峰的罪魁祸首[4]，并且与局部区域复发和对侧复发相比，远处转移相关的死亡风险最高[5]。因此，DDFS可能是更好的 OS预测指标。一方面，在NSABP B-13、B-14、B-19等多项辅助治疗试验中，试验数据表明DDFS 的改善通常先于 OS 的显著改善，而 BIG 1-98和 IES 辅助治疗试验中，基于芳香化酶抑制剂（AI）降低远处转移风险优于他莫昔芬（TAM），保证了患者的长期生存，因此成为了目前的标准辅助内分泌治疗之一[5]。另一方面，美国SEER-Medicare数据库的一项真实世界[6]研究表明，在2.8万名早期HER2阴性乳腺癌患者的个体层面分析中，DDFS与最终的OS呈现出最强的正相关性(相关系数0.61)。这意味着，如果患者维持无远处转移疾病的时间越长，其获得更长 OS 的可能性就显著更高。与此同时，这一相关性在HR+/HER2-乳腺癌亚组（0.60）和三阴性乳腺癌亚组（0.69）中均得到确认。这项研究首次在大型真实世界人群中系统性地从个体患者角度证明了DDFS是OS的稳健替代指标。它为监管机构、研究人员和临床医生提供了一个强有力的科学逻辑：对于HR+/HER2-早期乳腺癌而言，通过辅助治疗显著改善DDFS，本质上是在为患者争取更长的生存时间。
表 1. 早期 HER2 阴性乳腺癌患者无病生存终点与总生存期的患者层面相关性分析
综上，乳腺癌的远处复发转移事件是患者死亡的主要原因，而 DDFS可有效评估远处复发转移事件。无论是临床试验还是真实世界研究均证实，DDFS 可有效预测 OS 的显著改善，为疗效判断提供可靠依据，加速药物研发、审批和临床可及性，帮助临床医生为乳腺癌患者制定诊疗策略。
NATALEE研究5年随访结果，为高复发风险
患者治愈之路提供坚实证据
在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域，CDK4/6 抑制剂的出现有效降低了早期患者的复发转移风险。其中，NATALEE 研究[7]证实了瑞波西利对于广泛 II-III 期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者能够实现无浸润性疾病生存期（iDFS）的持续获益，而且在 5 年随访中DDFS 获益实现进一步深化。这提示HR+/HER2-早期乳腺癌患者在完成 3 年瑞波西利辅助强化治疗后，瑞波西利的疗效具有持续的“拖尾效应”，从而持续降低患者复发风险，并为长期 OS 获益奠定基础。
在2025 年 ESMO 大会更新的NATALEE 研究5年随访数据中，瑞波西利对 HR+/HER2- 早期乳腺癌的远处转移风险控制效果显著。次要终点分析显示，瑞波西利组和对照组的 5 年DDFS率分别为 86.8% vs 82.5%（HR=0.709，95%CI 0.608-0.827），5 年无远处复发生存（DRFS）率分别为 88.4% vs 84.4%（HR=0.699，95%CI 0.594-0.824），瑞波西利可使远处转移风险显著降低约 30%。
此外，基于DDFS的显著获益也预示着NATALEE研究可能在OS上亦取得积极结果。最新5年随访数据表明，瑞波西利组OS呈现显著获益趋势，死亡风险降低20%。研究结果显示，瑞波西利组随访时间3年时 OS的 HR为 0.89，4年为0.83，5年下降至0.80，死亡风险降幅进一步扩大至 20%（HR=0.80，95%CI：0.637-1.003，单边名义P=0.026），Kaplan-Meier 曲线亦呈现分离的趋势。在临床研究中，当风险比具有临床意义且95%置信区间上限低于1.0时，表明该疗效不仅具有临床显著性，且能高度确信存在总生存期获益[8]。这一结果提示NATALEE研究有望在更长期的随访中取得OS阳性结果，同时也为广泛II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗增添了信心。
总体而言，一方面，NATALEE 研究的 5年 DDFS结果充分证实了瑞波西利联合方案可为N+及N0 伴高危因素的患者降低远处复发转移风险，尤其是在停药 2 年后仍然持续获益。同时，相对于monarchE 研究，DDFS是NATALEE 研究独有的次要研究终点。基于DDFS包括了远处复发转移和任何原因导致的死亡事件，因此它能更全面地反映治疗给患者带来的复发转移风险和死亡风险，与只包括远处复发转移事件的 DRFS结果相辅相成[9]。另一方面，monarchE研究中，4年和5年OS HR值分别为0.929（95%CI 0.748-1.153）和0.903（95% CI 0.749-1.088）[10,11]，7年OS HR值为0.842（95% CI 0.722-0.981）并取得阳性结果[12]，而目前NATALEE研究中4年和5年随访的OS的HR值分别达0.827（0.636-1.074）和0.80（0.637-1.003）。因此，相信随着随访时间的延长，瑞波西利也有望在早期乳腺癌中展现出明确的OS获益。
小结
综上所述，NATALEE 研究的 5 年随访数据与多项辅助治疗试验、真实世界相关性研究充分证实了，DDFS与患者的长期OS结果呈强相关，是预测患者长期生存的强有力终点指标。同时，从临床实践角度而言，NATALEE 研究表明瑞波西利联合方案可为高复发风险的 HR+/HER2-早期乳腺癌带来长期持久的 DDFS 获益，OS 也呈现获益趋势。DDFS作为NATALEE研究独有的临床研究终点，前瞻性地展示和预测了瑞波西利联合方案OS获益的可能性，并为患者的长期生存奠定基础，因此针对符合 NATALEE 研究入组标准的患者应积极使用瑞波西利联合方案以降低复发风险，提升治愈可能。
[1]Untch M, Pérol D, Mayer EL, et al. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):535.
[2]国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》的通告（2020年第61号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b8a33e6df753b13e091b83b8d5a412f8
[3]U.S. Food and Drug Administration. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration, 2025.
[4]Yin W,et al.Breast Cancer Res Treat. 2009 Apr;114(3):527-35
[5]H. Rugo, et al. Adjuvant therapy for early stage breast cancer (EBC): Distant disease-free survival (DDFS) as a predictor of overall survival (OS). J Clin Oncol 25, 583(2007).
[6]Earla JR, Kurian AW, Kponee-Shovein K,et al. Adv Ther. 2025 Feb;42(2):886-903.
[7]Crown JP, et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE 5-year outcomes. ESMO Congress 2025 - LBA14
[8]Schemper, M., et al. Interpreting Hazard Ratios. Annals of Oncology 20(9): 1578–1582.
[9]Hudis CA, Barlow WE, Costantino JP,et al. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):2127-32.
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[12]Johnston SRD, et al. monarchE: Primary overall survival (OS) results of adjuvant abemaciclib + endocrine therapy (ET) for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer (EBC). ESMO Congress 2025 - LBA13
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