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从源头阻断到精准降解：伊纳利塞开启HR+晚期乳腺癌PIK3CA突变治疗新纪元

02月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌的长程管理中，激素受体（HR）阳性亚型占据了半壁江山。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为晚期治疗的一线标准，但内分泌耐药的出现仍是制约患者生存获益的瓶颈。随着分子生物学研究的深入，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的异常激活被证实是导致内分泌耐药的关键驱动力之一。特别是在中国，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中PIK3CA基因的突变率甚至超过了50%，这一庞大的人群急需更精准、更强效的治疗方案。

在近期举办的会议中，武汉大学中南医院於海军教授发表了题为《INAVO-120开启HR阳性乳腺癌精准治疗新时代》的专题报告。於教授从PAM通路的基础研究出发，结合重磅临床研究数据，详尽解读了第三代PI3Kα抑制剂伊纳利塞如何通过“抑制+降解”的双重机制，重塑晚期乳腺癌的一线治疗格局。同时，针对临床中备受关注的基因检测时机与策略，於教授也给出了权威建议，强调了精准检测在实现个体化分型诊疗中的核心地位。

溯源PAM通路：PIK3CA突变

——HR+乳腺癌不可回避的耐药“魅影”

於海军教授在报告开篇指出，乳腺癌的诊疗正经历从“分型治疗”向“精准治疗”的第四次变革。这种变革的底层逻辑在于我们对肿瘤异质性的深刻理解。临床中，我们常会遇到一些看似预后良好的Luminal型患者，即便接受了标准的内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，病情仍迅速进展，生存期甚至不足两年。这种临床表现与生物学行为的背离，往往源于深层次的驱动基因突变，其中PAM通路的激活最具代表性。

PAM通路是乳腺癌细胞增殖、代谢和生存的核心信号途径。在HR阳性乳腺癌中，PIK3CA突变的发生率极高。於教授引用了全球TCGA数据库及中国本土研究数据指出，PIK3CA突变在HR阳性、HER2阴性乳腺癌中占比显著，中国患者的突变率甚至高于西方，超过半数患者携带此类突变。这意味着，如果不针对这一通路进行干预，单纯的内分泌治疗如同“逆水行舟”，难以阻断肿瘤的逃逸。

更为复杂的是，PI3K信号不仅依赖于经典的AKT/mTOR通路向下传导，还存在非依赖性的代谢调节途径。於教授详细阐述了PI3K如何通过影响肿瘤细胞的“沃伯格效应”（糖酵解），为癌细胞提供能量支持。此外，PAM通路与雌激素受体（ER）通路、CDK4/6通路之间存在复杂的交互作用。当其中一条通路被抑制时，PI3K通路的反馈性激活往往成为耐药的“避风港”。因此，将PI3K视为精准治疗的最高级别（ESCAT I级）靶点，从源头进行强效阻断，具有坚实的生物学依据。

创新机制破局：伊纳利塞

——第三代PI3Kα抑制剂的“双重效应”

针对PIK3CA突变的靶向药物研发历经三代。第一代泛PI3K抑制剂由于缺乏选择性，毒性巨大，在临床研究中几乎全军覆没；第二代选择性抑制剂如阿培利司（Alpelisib）虽然展现了一定疗效，但在中国患者中的获益及安全性仍面临挑战。於海军教授重点解读了第三代PI3Kα特异性抑制剂伊纳利塞的独特优势。

伊纳利塞不仅具有极高的选择性——对PI3Kα亚型的抑制强度是其他同工酶（β、γ、δ）的300倍以上，更具革命性的是其“降解”功能。於教授强调，伊纳利塞能够诱导突变型的p110α蛋白发生降解，从而实现“既抑制激酶活性，又清除蛋白底物”的双重打击。这种强效的降解作用，使得药物在极低剂量下即可实现持久的信号通路阻断，且显著降低了因非特异性抑制带来的毒副反应。

这一创新机制在INAVO-120研究中得到了完美验证。该研究该研究纳入了既往接受 CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，且均携带PIK3CA突变。於教授分析道，这部分人群往往属于“原发耐药”或“快速继发耐药”，临床治疗棘手。然而，在哌柏西利和氟维司群的基础上联合伊纳利塞，患者的中位无进展生存期（PFS）从对照组的7.3个月跃升至15.0个月（ASCO 2025更新数据进一步提升至17.2个月），风险比（HR）达到惊人的0.43。更令临床医生振奋的是，伊纳利塞组在总生存期（OS）上也表现出明显的获益趋势，死亡风险降低了36%。这种“倍增式”的PFS获益，夯实了三联方案在PIK3CA突变人群中的一线首选地位。

兼顾疗效与安全：

高血糖等代谢副作用的精准全程管理

靶向PAM通路不可避免地会干扰全身的葡萄糖代谢，导致高血糖、腹泻和皮疹等副作用。於海军教授在报告中深入浅出地解释了这一机制：由于PI3K/AKT是胰岛素信号传导的核心，抑制该通路会导致周围组织对葡萄糖的摄取减少，从而引发代偿性血糖升高。

然而，伊纳利塞由于其极高的亚型选择性，在代谢管理上展现出了优于前代药物的安全谱。INAVO-120研究数据显示，3-4级高血糖的发生率仅为5.6%，远低于前代药物。尽管如此，於教授仍提醒临床医生，在应用该类药物时必须坚持“预防为主，监测先行”的原则。对于中老年患者，应在基线期详细评估心脑血管及代谢病史。

在具体的管理措施上，於教授建议应密切监测患者的空腹血糖及餐后2小时血糖，对于出现血糖波动的患者，应及早联用二甲双胍等药物进行干预。这种细节化的“全程管理”，不仅能保证治疗的连续性（INAVO-120中因AE停药比例仅为6.8%），更能显著提升患者的耐受性和生活质量。

精准诊疗的基石：

检测时机、方法与标本策略的专家建议

“没有检测，就没有精准治疗。”於海军教授在报告的最后一部分，针对临床实践中关于PIK3CA检测的诸多困惑进行了逐一解答。

首先是检测方法的选择。PIK3CA的突变位点多达160余种，虽然常见的5个热点突变占据了70%左右，但仍有约30%的罕见位点可能漏检。於教授对比了PCR技术与二代测序（NGS）技术，明确建议：如果经济条件允许，首选覆盖范围更广、灵敏度更高的NGS检测。相比PCR只能覆盖个位数位点，NGS能同时检测数十个甚至上百个突变，极大地提高了患者从精准药物中获益的机会。

其次是检测时机与标本选择。於教授指出，PIK3CA突变通常是乳腺癌早期即存在的“干线突变”，具有较高的时空一致性。回顾性研究显示，原发灶与转移灶的PIK3CA突变一致性超过70%。因此，在确诊晚期或一线治疗进展时，应及时进行基因检测。在标本选择上，虽然活检组织是金标准，但在组织不可及的情况下，ctDNA液体活检也是极佳的替代手段。於教授特别强调，2025版《PIK3CA基因突变专家共识》已明确建议，对于晚期乳腺癌患者应常规进行该基因检测，这已成为临床诊疗的强推荐。

结语

於海军教授的报告不仅深入解读了伊纳利塞在临床研究中的卓越表现，更为HR+晚期乳腺癌的临床决策提供了清晰的逻辑框架。从PAM通路的科学基石，到伊纳利塞“降解+抑制”的机制创新，再到INAVO-120研究重塑一线格局的里程碑数据，我们正见证着精准诊疗从理论走向实践。

正如於教授所总结，PIK3CA突变的精准分层是实现晚期乳腺癌慢病化管理的关键。随着检测技术的普及和如伊纳利塞等创新药物的医保准入，我们有理由相信，越来越多的中国HR+晚期乳腺癌患者将通过“精准分层、全程管理”的模式，获得更长的生存期和更好的生活质量。这一诊疗模式的转变，不仅是药物研发的胜利，更是精准医学理念在乳腺癌领域落地生根的生动写照。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey