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凯创新标丨罗婷教授：早期乳腺癌临床研究为何“偏爱”iDFS作为主要终点

03月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床研究是新药上市前不可或缺的环节，而研究终点的设定决定了疗效评估的敏感性、可解释性及结果在监管审评与临床实践中的可转化程度。对于早期乳腺癌（EBC）术后辅助治疗而言，核心目标在于降低复发风险，从而延长无病生存并提高治愈可能性。因此，辅助治疗研究终点需要能够在相对可控的随访周期内，准确捕捉“复发风险是否真正被降低”这一临床关心的问题。近年来，无侵袭性疾病生存期（iDFS）普遍被临床研究监管机构认可，用于评估EBC辅助治疗疗效^[1]。

作为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体阴性（HER2-）EBC领域的重要Ⅲ期临床试验，NATALEE研究以iDFS为主要研究终点覆盖更广泛的HR+/HER2- EBC人群。最新5年随访数据显示，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）方案带来显著持续稳定的临床获益^[2,3]，为辅助治疗优化提供了更高等级的循证依据。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院罗婷教授深度解析众多EBC临床研究选择iDFS作为主要终点的核心临床价值及NATALEE研究的重要意义。

罗婷

主任医师，医学博士，硕士生导师

四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任

四川省学术和技术带头人后备人选
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会(CBCS)委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖

iDFS可精准反映复发风险控制效果，成为EBC辅助治疗临床研究的主要终点之一

在肿瘤临床试验设计中，主要终点必须在“临床获益的明确性”、“研究实施的可行性”、“结果解读的可靠性”之间取得平衡。总生存期（OS）常被视为肿瘤治疗获益的“金标准”^[4-6]，但在HR+/HER2- EBC这一病程相对漫长、复发与死亡事件发生较晚的疾病中，若将OS作为主要终点，往往需要更长随访才能累积足够事件数^[4]。这会带来两个直接问题：其一，研究结论产生明显滞后，可能延缓有效方案尽早惠及患者；其二，随着复发后治疗选择不断丰富且疗效持续改善，OS结果更易被后线治疗差异稀释或掩盖^[7,8]，使辅助治疗阶段真实的风险降低效应更难被识别。

因此，EBC辅助治疗研究迫切需要一个既能更早反映疗效、又尽量不受后续治疗干扰的替代终点。iDFS正是在这一背景下被广泛采用。依据早期乳腺癌临床试验疗效终点标准化定义（STEEP）^[1,9]，iDFS事件不仅覆盖局部、区域及远处侵袭性复发，还纳入对侧侵袭性乳腺癌、第二原发侵袭性恶性肿瘤及任何原因死亡。与OS相比，iDFS事件通常出现更早、与疾病复发的关系更直接，因而能够在较短随访期内捕捉辅助治疗对侵袭性复发与远处转移等关键事件的影响。

更重要的是，iDFS作为早期研究的评估终点已得到多方认可，中国国家药监局（NMPA）、美国FDA等机构均接受在EBC辅助治疗试验中采用DFS（包括iDFS）作为关键疗效终点；美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）亦指出，DFS的改善很可能预示更长期的OS获益^[10]。此外，在临床研究实践中，多项具有里程碑意义的EBC研究也以iDFS为主要终点并取得重要结论：例如TAILORx研究借助iDFS证实21基因表达谱评分在指导HR阳性乳腺癌患者化疗取舍方面的临床价值^[11]；RxPONDER试验同样以iDFS为主要终点，评估淋巴结阳性患者中21基因评分指导化疗的价值^[12]。

综上，iDFS是在EBC辅助治疗场景下更贴近临床目标、更符合研究可行性的关键指标——它能更早判断复发风险是否被有效降低，并为药物获益向长期生存转化提供更早期的证据链支撑。

以iDFS为主要终点，NATALEE研究证实全人群可获得一致性临床获益

NATALEE研究将iDFS设为主要终点，聚焦侵袭性复发、远处转移等最影响治愈机会的事件，使得研究能够在相对短的随访周期内，更敏感地评估辅助治疗对复发风险的控制效果。最新5年随访结果显示，瑞波西利联合NSAI的辅助治疗方案带来持续且具有临床意义的iDFS获益：在总体人群中，相较对照组，疾病复发风险降低28.4%（HR=0.716，95%CI：0.618~0.829，P<0.001）^[2]，两组的5年iDFS分别为85.5% vs 81.0%；而且各关键亚组（N+/N0、Ⅱ期/Ⅲ期、绝经前/绝经后）获益趋势一致；亚裔人群中，瑞波西利组5年iDFS率为85.9%，相较对照组复发风险降低35.3%（HR=0.647）^[3]。这提示该联合方案的获益不仅显著，而且具有稳定性与延续性，各亚组获益趋势一致，且亚裔人群中有更明显的获益趋势。

图1. NATALEE研究5年总体人群iDFS数据结果^[2]

图2. NATALEE研究5年亚组iDFS数据^[2]

同样在HR+/HER2- EBC辅助治疗领域，monarchE研究也采用iDFS作为主要终点，其入组人群聚焦于淋巴结阳性的高危患者。长期随访显示，对于≥4个阳性腋窝淋巴结，或1-3个阳性腋窝淋巴结且伴有3级疾病和/或肿瘤大小≥5 cm的队列1，阿贝西利辅助治疗达到iDFS统计学显著差异，风险比为0.726^[13]；然而，对于1-3个阳性腋窝淋巴结，且Ki-67指数≥20%，同时肿瘤分级<3级且肿瘤大小<5 cm的队列2，阿贝西利辅助治疗未达到iDFS统计学显著差异^[14]。在此基础上，一项基于匹配调整间接比较的分析提出了新的证据：在平衡NATALEE与monarchE两项试验基线差异后，与阿贝西利相比，瑞波西利在iDFS方面呈现更有利趋势（HR约0.9）^[15]。该研究并非直接“头对头”试验，其结果提示在风险特征相近的人群中，两种CDK4/6抑制剂方案的iDFS表现可能存在差异，值得在未来更长随访与更多真实世界证据中进一步验证。

图3. 平衡人群基线差异后，瑞波西利相较于阿贝西利，iDFS的HR值呈现更优趋势^[15]

结语

将iDFS设为Ⅲ期临床试验主要终点，能够更早反映药物降低侵袭性复发与远处转移风险的临床价值，同时规避以OS为主要终点时随访周期过长、且易受后线治疗干扰的局限性，是EBC辅助治疗疗效评估中兼顾科学性与可行性的关键选择。NATALEE研究以iDFS为主要终点的设计，契合HR+/HER2- EBC辅助治疗“防复发、争治愈”的核心目标；其最新5年随访数据显示，瑞波西利联合NSAI方案在总体与亚裔人群中均表现出优异且一致的iDFS获益，无论淋巴结状态如何，均可观察到一致的复发风险降低 ^[2,3]。这些结果不仅为后续EBC临床试验终点选择提供了重要实践参照，也进一步夯实了瑞波西利在HR+/HER2- EBC辅助治疗中的循证地位。

参考文献（向上滑动查看更多）

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审批码KI10062150-126570，有效期为2026-03-02至2027-03-01，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Alex