在HR+/HER2−晚期乳腺癌的全病程管理中，随着CDK4/6抑制剂与多种系统治疗策略的广泛应用，临床医生越来越频繁地面对一个现实问题：当患者在内分泌治疗基础上反复进展，甚至经历多线治疗失败后，如何重新识别真正主导肿瘤行为的核心驱动通路，并据此实现治疗重构，已成为精准治疗能否真正落地的关键。
大量研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路是HR+乳腺癌最重要的致癌信号轴之一，其异常激活不仅直接介导内分泌治疗耐药，也会削弱后续多种治疗手段的有效性。在复杂耐药背景下，单纯依赖既往治疗线序或经验性方案，往往难以获得持久获益。本期【PIK TALK】聚焦浙江大学医学院附属第二医院潘桃教授团队分享的一例真实案例，通过系统梳理患者从初诊、新辅助、辅助治疗到晚期多线治疗失败的完整演变过程。本期特别邀请华中科技大学同济医学院附属医院李兴睿教授与江苏省人民医院查小明教授，针对该案例的诊疗难点，深入探讨“有靶打靶”理念在复杂耐药场景中的现实价值与临床决策逻辑。
初诊与新辅助阶段：
高增殖表型提示潜在侵袭性
患者女性，62岁，既往体健，无肿瘤家族史。2021年3月因右乳肿块就诊，乳腺影像学提示BI-RADS 4C类病变。穿刺病理证实为浸润性乳腺癌。免疫组化结果显示ER 80%强阳性，PR 5%，HER2 1+，Ki-67约70%，提示肿瘤处于高度增殖状态，分子分型倾向于高风险HR阳性亚型。
PET-CT进一步提示右锁骨上、腋窝及内乳区多发淋巴结转移，临床分期为cT2N3M0，显示初诊时已具备明显的区域淋巴结负荷。综合肿瘤体积、增殖指数及分期特征，团队判断患者生物学行为偏侵袭性，遂采用以蒽环类联合紫杉类为基础的新辅助化疗策略。
新辅助阶段具体方案为：AC阶段采用环磷酰胺联合多柔比星脂质体；随后进入紫杉类阶段，多西他赛首程166 mg，其后3程均为150 mg。新辅助治疗时间跨度为2021年4月下旬至8月中旬。
术后病理与序贯放疗：
有限病理缓解提示内在耐药基础
化疗后，因患者有强烈手术意愿，于2021年9月，行右乳癌 根治术及腋窝淋巴结清扫。术后病理显示仍存在残余浸润性癌灶，淋巴结转移负荷高。新辅助疗效评估中，Miller-Payne分级为2级，RCB系统评估为RCB-III，提示对新辅助治疗反应有限，肿瘤对细胞毒治疗敏感性不足。
免疫表型仍维持HR阳性、HER2阴性特征。鉴于病理高危特征，患者于术后序贯接受放疗。放疗分两阶段实施：第一阶段覆盖内乳、腋窝、锁骨上下区及右胸壁，剂量为DT 50 Gy/25次（胸壁贴5 mm bolus）；第二阶段针对右锁骨上肿块及右内乳区GTV/PGTVnd，分别给予10 Gy/5次及12 Gy/5次。
此后患者接受规范辅助单药内分泌治疗，因费用问题，当时未连用CDK4/6抑制剂。随后患者在随访过程中逐渐出现肺部转移，病情进入转移性阶段。
转移后多线治疗失败：
单纯序贯策略的局限性显现
进入晚期后，患者先后接受多线系统治疗，包括内分泌治疗联合靶向药物、化疗及临床研究尝试，但疾病仍呈现进行性进展。2024年至2025年间，影像学多次提示肺转移灶增多、肿瘤负荷上升，且伴随治疗相关不良反应，整体耐受性逐步下降。此时，传统“线序递进”治疗模式已难以解决疾病快速进展的现状，也无法解释疾病耐药进展的生物学本质，难以为下一步决策提供清晰方向。
分子检测关键节点：
PIK3CA突变锁定核心驱动轴
在疾病进展节点，团队于2024年8月行ctDNA检测，结果提示PIK3CA exon9位点E542K突变，突变丰度约20.11%，属于功能获得性、临床意义明确的致病突变类型。当时由于靶向药物可及性限制，尚未能立即启动对应的PI3Kα抑制治疗。
结合患者多线内分泌相关治疗失败的临床表现，团队判断PI3K/AKT/mTOR通路已在疾病演进过程中逐渐取代激素信号，成为维持肿瘤生长与存活的主导驱动轴。这一判断为后续精准治疗策略的制定奠定了方向性基础。
精准治疗重构：以伊那利塞为核心逐步叠加
随着药物可及性改善，治疗团队于2025年8月启动以伊那利塞为核心的精准治疗策略。2025年8月12日开始口服伊那利塞9 mg，每日一次。为降低联合治疗早期毒性风险，方案采取“先锚定核心驱动、再逐步重构”的策略。2025年8月20日加用氟维司群0.5 g肌注，每两周一次；2025年9月11日于外院加用CDK4/6抑制剂达尔西利，至此形成以PI3Kα抑制为核心、联合内分泌治疗及细胞周期阻断的三联治疗模式。
不良反应监测与个体化管理：确保治疗连续性
治疗期间，患者接受空腹血糖动态监测。用药早期即观察到血糖轻度升高，符合PI3K抑制剂的机制相关不良反应特征。团队及时给予二甲双胍干预，并结合饮食与运动管理，血糖水平维持在可控范围内，未出现≥3级高血糖事件。
血液学方面，患者出现轻至中度白细胞及中性粒细胞下降，但未发生严重感染。通过密切随访与支持治疗，不良反应未构成治疗中断因素，整体耐受性良好。
疗效评估：影像学稳定与临床获益并存
2025年11月28日复查影像学，与2025年8月22日CT相比，右侧胸壁皮下小结节较前缩小；两肺多发转移瘤总体表现为“较前相仿”，左肺条片影“较前稍缩小”；胸腔及心包少量积液情况较前无明显变化。
综合影像学表现、肿瘤标志物变化及临床症状改善情况，患者达到明确的临床获益状态，提示伊那利塞靶向干预在PIK3CA突变驱动背景下发挥了实质性抗肿瘤效应。
专家点评
点评专家
普通外科主任 甲乳外科主任
中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会外科医师分会委员
中国医疗保健国际交流促进会临床使用技术分会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会乳腺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会主任委员
湖北省医学会科学普及分会副主任委员
湖北省医学生物免疫学会乳腺肿瘤专家委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
湖北省医学会普外分会委员
点评专家
江苏省人民医院乳腺中心乳腺外科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
江苏省中西医结合学会乳腺病委员会副主委
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员
江苏省医学会外科学分会乳腺外科学组委员
江苏省医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员
中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会甲旁亢围手术期处理学组委员
2002年香港大学医学院附属玛丽医院进修内分泌外科
2011年美国MD安德森癌症中心进修乳腺整形外科
2013年德国北威州埃森大学医学部乳腺外科交流学习
李兴睿教授：
从临床实践角度来看，该案例的关键在于疾病进展过程中对肿瘤生物学特征的持续再评估。患者在进入晚期后表现出明显的内分泌耐药特征，疾病进展节奏加快，且多线治疗后总体获益有限，这提示单一从“治疗史”出发已不足以指导后续决策，必须回到分子驱动本身。
在该案例中，通过ctDNA检测明确检出PIK3CA E542K突变，是一次具有决定意义的节点。这一突变属于PIK3CA经典热点位点，具有明确的功能获得性效应，可持续激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。在临床上，这类突变往往与内分泌耐药、疾病侵袭性增强密切相关。结合患者此前治疗反应不佳的背景，我们判断PI3K通路异常激活驱动为其肿瘤耐药和转移的主要驱动因素。
正是在这一判断基础上，团队选择以伊那利塞为核心重新构建治疗方案。需要强调的是，这并非简单意义上的“后线加药”，而是基于驱动通路的治疗重排。在真实世界中，PI3K抑制剂的使用往往受限于安全性顾虑，但伊那利塞在α亚型选择性方面的改进，使其具备更好的临床可管理性。本例中，通过规范的血糖监测、代谢干预以及剂量个体化调整，患者得以在可控不良反应前提下持续用药并获得稳定的疾病控制，这对于晚期患者尤为关键。
总体而言，该案例最大的启示在于：当HR+/HER2−乳腺癌进入复杂耐药阶段时，精准治疗的核心不应是“还能用什么”，而是“当前真正驱动肿瘤的是什么”。只有围绕这一问题展开决策，才能避免无效治疗的反复尝试。
查小明教授：
从循证医学和学科发展的角度审视，该案例高度契合近年来HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗理念的演进方向。长期以来，PI3K通路被认为是内分泌耐药的重要机制，但由于既往PI3K抑制剂毒性较高，其临床应用始终受到限制。伊那利塞的出现，在一定程度上改变了这一局面。
INAVO120 这项全球多中心 III 期临床试验为 PIK3CA 突变人群提供了高质量循证依据[1]。与对照组相比，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群的方案使中位无进展生存期显著延长至约 17.2 个月，而对照组为 7.3 个月，疾病进展或死亡风险显著降低，这一获益在多个预设亚组中均保持一致。与此同时，该组合方案在安全性管理上也表现出可控特征。
这一结果不仅回答了“是否有效”的问题，更重要的是重新定义了 PI3Kα 抑制剂在 HR+/HER2− 晚期乳腺癌治疗序列中的定位，使其从过去谨慎使用的后线选择，转变为特定分子人群中具备明确生物学基础的治疗支点。结合该案例来看，患者在多线治疗失败后仍能从含伊那利塞方案中获得持续的疾病控制，提示 PI3K 通路在疾病后期依然可能保持主导作用。
这一现象对临床具有重要启示意义：即便在治疗线数较多、疾病负荷较高的情况下，只要驱动机制明确，精准靶向干预仍可能优于经验性化疗。此外，该案例也再次强调了动态分子检测的重要性。随着治疗压力的累积，肿瘤的依赖通路会发生演变，单次、静态的分子检测已难以满足长期管理需求。通过 ctDNA 等手段实时捕捉驱动基因变化，是实现精准治疗真正落地的前提。这一案例不仅是伊那利塞疗效的个案体现，也从真实世界角度呼应了以分子驱动为核心进行治疗重构的整体理念。
案例提供专家
外科学博士、肿瘤学博士后
浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科副主任医师
主持国家级及省级课题各1项，第一作者发表论文十余篇
全国高等学校五年制本科临床医学专业国家卫生计生委“十二五”规划数字教材技术编委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会青年委员
浙江省医学会肿瘤分会乳癌多科协作组组员
[1] Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(2):151-161.
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