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标危儿童B-ALL一线治疗添新证，贝林妥欧单抗联合化疗可显著降低复发风险并提升无病生存期

02月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，尽管经过数十年的治疗优化，其整体治愈率已大幅提升，但复发仍是导致儿童癌症相关死亡的主要原因之一。传统治疗手段主要依靠化疗剂量强化和风险分层优化，但近年来的研究发现，进一步的化疗强化不仅无法有效降低复发率，还可能增加治疗相关毒性，导致患者生活质量下降，B-ALL患者的治疗效果进入平台期。在此背景下，儿童肿瘤协作组（COG）开展了AALL1731 Ⅲ期临床试验，旨在探索在标准化疗基础上加入贝林妥欧单抗，对初治标准风险（SR）儿童B-ALL患者预后的改善作用，同时评估该联合方案的安全性。近日，The New England Journal of Medicine杂志发表了该研究的更新结果：贝林妥欧单抗的引入能显著提升患者的3年无病生存（DFS）率，且该获益在平均复发风险（SR-Avg）和高复发风险（SR-High）的标危患者中均稳定存在。这一研究为儿童标危B-ALL的一线治疗优化提供了高级别循证医学证据，有望改变这类患者的临床治疗格局。

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研究方法：国际多中心随机对照，精准分层与严格设计保障研究可靠性

该研究为国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，研究中心覆盖美国、加拿大、澳大利亚和新西兰，于2019年6月至2024年6月共纳入4264例初治标危B-ALL患者，患者年龄≥1岁且<10岁，确诊时外周血白细胞计数<50000/μL，排除合并睾丸白血病或严重中枢神经系统（CNS）病变的患者。

研究首先对入组患者进行诱导化疗后的风险分层，根据细胞遗传学特征、中枢神经系统状态、微小残留病（MRD）水平等指标，将患者分为标危有利型（SR-Fav）、标危平均型（SR-Avg）和标危高型（SR-High），其中仅SR-Avg和SR-High患者纳入随机化研究，SR-Fav患者直接接受标准化疗。最终1440例患者完成随机分组，按1:1比例分为化疗组和化疗联合贝林妥欧单抗组，其中SR-Avg患者835例（化疗组418例、联合组417例），SR-High患者605例（化疗组304例、联合组301例）。研究的主要终点为DFS率，次要终点包括总生存（OS）率、复发累积发生率（CIR）、治疗相关不良事件等。

研究结果：联合方案显著提升DFS率，获益覆盖各亚组且复发率大幅降低

2024年7月，数据和安全监测委员会完成首次疗效中期分析，此时已发生81例研究预设的终点事件（占预计的41.8%），中位随访时间2.5年，研究结果已达到预设的提前终止标准，委员会建议终止患者随机化。

主要疗效终点方面，联合组的3年DFS率为96.0%±1.2%，显著高于化疗组的87.9%±2.1%，限制平均生存时间差异达72天（P=0.00004）。亚组分析显示，该获益在SR-Avg和SR-High患者中均显著：SR-Avg患者中，联合组3年DFS率为97.5%±1.3%，化疗组为90.2%±2.3%；SR-High患者中，联合组为94.1%±2.5%，化疗组为84.8%±3.8%。在校正年龄、性别、初诊白细胞计数、细胞遗传学风险等混杂因素后，联合贝林妥欧单抗仍能显著改善患者DFS率。

复发风险方面，联合组的3年CIR仅为3.3%±0.8%，远低于化疗组的11.8%±1.6%，且主要降低了孤立骨髓复发的风险：整体队列中联合组孤立骨髓复发率为1.5%±0.5%，化疗组为7.7%±1.3%；SR-Avg和SR-High亚组的骨髓复发率也均呈现类似的显著差异。但两组在孤立中枢神经系统复发、骨髓合并中枢神经系统复发的累积发生率上无明显差异，这与贝林妥欧单抗的中枢神经系统穿透性有限相关。此外，所有复发患者的白血病细胞均为CD19阳性，未发现CD19阴性复发的情况。

OS率方面，联合组和化疗组的3年OS率分别为98.4%±0.9%和97.1%±1.1%，组间无显著差异，这可能与复发后补救治疗的疗效有关；但SR-Avg患者中，联合组3年OS率达100%，显著优于化疗组的98.4%±1.0%，显示出该亚组的生存获益潜力。

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图1. 根据随机化的疗效结果

亚组探索分析显示，贝林妥欧单抗的获益不受种族、民族、细胞遗传学风险、中枢神经系统状态、诱导化疗后MRD水平的影响，所有亚组患者均能从中获益。其中，西班牙裔患者的限制平均生存时间差异达150天，非西班牙裔黑人患者虽样本量较小，但接受联合治疗的患者均未出现复发，为消除儿童白血病的种族预后差异提供了新可能。唐氏综合征合并标危B-ALL的患者也能从联合方案中获益，联合组未发生终点事件，化疗组则有2例。

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图2. 使用限制性平均生存时间估计的不同患者亚组的DFS

安全性方面，贝林妥欧单抗相关的3级及以上毒性反应发生率较低，化疗周期中未出现严重的CRS、癫痫等不良反应。整体而言，联合组和化疗组的治疗相关死亡率无显著差异，2年治疗相关死亡率均低于0.8%。但值得注意的是，SR-Avg患者中，联合组的3级及以上败血症和导管相关感染发生率为14.8%，显著高于化疗组的5.1%（P<0.001），且这类感染主要发生在后续的延迟强化化疗阶段，而非贝林妥欧单抗治疗周期；而SR-High患者中，两组的感染发生率无显著差异。此外，联合组的3级及以上过敏反应发生率显著低于化疗组（2.8% vs 7.2%，P=0.01），其余如发热性中性粒细胞减少、黏膜炎、胰腺炎等毒性的发生率组间无明显差异。研究中共发生5例缓解期死亡，均为SR-High患者，且均未发生在贝林妥欧单抗治疗周期内。

表1. 按随机化组列出的发生选定3级或以上毒性的患者比例

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研究总结：贝林妥欧单抗成标危儿童B-ALL治疗新选择，未来可期

这项大样本Ⅲ期临床试验首次证实，在初诊标危儿童B-ALL的标准化疗中加入贝林妥欧单抗，能显著提升患者的DFS率，使SR-Avg和SR-High患者的3年DFS率均突破94%，达到此前标危有利型患者的治疗水平，且该获益覆盖了不同种族、细胞遗传学风险、MRD水平的亚组，为儿童标危B-ALL的一线治疗优化提供了关键证据。

从作用机制来看，贝林妥欧单抗的获益主要源于对骨髓中CD19阳性白血病细胞的特异性杀伤，大幅降低了孤立骨髓复发的风险，这也弥补了传统化疗在骨髓微小残留病清除中的不足。在安全性方面，该联合方案的整体耐受性良好，贝林妥欧单抗相关的严重毒性罕见，仅SR-Avg患者的感染风险略有升高，且可通过加强支持治疗进行防控，为临床应用奠定了安全基础。

总体而言，AALL1731研究为贝林妥欧单抗在初诊标危儿童B-ALL中的一线应用提供了高级别证据，有望成为这类患者的标准治疗方案。这一成果也标志着儿童B-ALL的治疗进入了化疗与免疫靶向治疗结合的新时代，为进一步提升治愈率、降低治疗相关毒性、消除预后差异奠定了基础。

参考文献

Gupta, Sumit, et al. "Blinatumomab in standard risk pediatric B-acute lymphoblastic leukemia." The New England journal of medicine 392.9 (2024): 875.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：htt