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贝林妥欧单抗守护儿童B-ALL患者全程治疗，多中心研究证实疗效与安全性双优

02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童期最常见的恶性肿瘤，尽管近年来治疗效果显著提升，但仍有约15%的患者会出现复发，而MRD阳性是导致复发的核心危险因素。此外，部分患者因化疗不耐受、严重感染等原因导致化疗延迟，可能影响治疗连续性和疗效；复发/难治性（R/R）患者的挽救治疗也一直是临床难题。贝林妥欧单抗作为一种CD19/CD3双特异性抗体，在儿童R/R B-ALL中的疗效已得到证实。但在MRD阳性患者的抢先治疗、化疗延迟患者的桥接治疗中的价值，以及治疗失败的预测因素，尚未得到充分阐明。近日，发表于Frontiers in Immunology杂志的一项中国多中心回顾性研究，全面验证了贝林妥欧单抗在儿童B-ALL中的多元临床价值。研究证实，该药物不仅对儿童 R/R B-ALL保持高缓解率，还能有效清除MRD阳性患者的残留病灶，同时为化疗延迟的患者提供安全有效的桥接治疗，且明确了高MRD负荷、BCR-ABL1融合基因阳性等治疗失败风险因素，为儿童B-ALL的个体化治疗提供了重要循证依据。

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研究方法：多中心回顾性分析，覆盖三类核心治疗场景

该研究为多中心回顾性队列研究，纳入2021年9月至2024年6月期间，在四家儿童专科医院接受贝林妥欧单抗治疗的105例儿童B-ALL患者，随访截止至2025年3月。患者按治疗场景分为三类：30例R/R患者、21例完全缓解但MRD阳性（CR-MRD⁺）患者、54例因化疗不耐受或严重不良反应导致化疗延迟的患者。其中8例患者直接接受贝林妥欧单抗作为再诱导治疗，22例在贝林妥欧单抗治疗前接受减瘤化疗。

研究主要终点包括完全缓解（CR）率、MRD阴性率、无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率；同时分析免疫重建特征（T细胞亚群、细胞因子动态变化）、细胞遗传学标志物与治疗响应的相关性，筛选治疗失败的预测因素。

研究结果：多场景疗效显著，风险因素明确

研究结果显示，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL的不同治疗场景中均展现出高疗效、低毒性的优势，且通过分层分析明确了治疗失败的关键风险因素，为临床决策提供了精准指导。

核心疗效：多场景缓解率优异，MRD清除效果持久

R/R患者：CR率达81.8%（9/11），MRD阴性CR率为72.7%（8/11），1年EFS率和OS率分别为73.3%±8.1%和93.3%±4.6%；其中达到MRD阴性的患者1年EFS率高达87.5%，显著优于未达MRD阴性的患者（16.7%）。

CR-MRD⁺患者：MRD阴性率达82.5%（33/40），1年EFS率为86.7%±6.2%，OS率达100%；达到MRD阴性的患者1年EFS率为100%，而未达MRD阴性的患者EFS率为0%，凸显MRD清除对预后的关键影响。

化疗延迟患者：贝林妥欧单抗作为桥接治疗有效维持了治疗连续性，74个MRD阴性治疗周期中，73例患者在随访期间持续保持MRD阴性，仅1例患者在治疗后14个月出现中枢神经系统（CNS）复发，证实其MRD清除效果持久。

此外，不同疗程时长的疗效无显著差异：14天疗程的缓解率为83.9%，21~28天疗程为80%，提示短疗程方案同样能达到良好疗效，可减少患者治疗负担。

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图1. 接受贝林妥欧单抗治疗的ALL患者的生存结局。(A)有和无R/R ALL患者的EFS。(B)有和无R/R ALL患者的OS。 (C)CR-MRDneg、CR-MRDpos和R/R ALL患者的EFS。(D)CR-MRDneg、CR-MRDpos和R/R ALL患者的OS

免疫机制：显著激活T细胞，深度耗竭B细胞

贝林妥欧单抗治疗后，患者的免疫细胞亚群发生显著有益变化：CD3^⁺T细胞绝对计数从0.96×10^⁹/L升至1.13×10^⁹/L（P=0.016），CD4^⁺T细胞从0.35×10^⁹/L升至0.47×10^⁹/L（P=0.005），CD8^⁺T细胞从0.41×10^⁹/L升至0.56×10^⁹/L（P=0.006），NK细胞计数也显著升高（P=0.024）；同时B细胞被深度耗竭，绝对计数从0.007×10^⁹/L降至不可检测水平（P<0.0001），且R/R和CR-MRD⁺患者的T细胞激活程度、B细胞耗竭程度显著高于化疗延迟患者，与临床疗效一致。

细胞因子动态分析显示，细胞因子释放综合征（CRS）发作时，血清IL-2、IL-5、IL-10和IFN-γ水平显著升高（P均<0.01），而IL-6、TNF-α等其他细胞因子无明显异常，提示贝林妥欧单抗的免疫激活具有特异性，未引发广泛的炎症反应。

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图2. 贝林妥欧单抗治疗后的T细胞活化和B细胞耗竭。（A，D）贝林妥欧单抗给药后，CD3 + T细胞的绝对计数和百分比显著增加。（B，E）贝林妥欧单抗给药后，CD 4 + T细胞的绝对计数和百分比显著增加。（C，F）CD8 + T细胞的绝对计数显著升高，而百分比保持稳定。（G，J）NK细胞计数显示显著增加，但百分比保持不变。（H，K）B细胞的绝对值和百分比均显著减少。(I)CD 4 +/CD 8+比值显示无显著降低。(L)在整个治疗期间，总淋巴细胞计数保持稳定。

安全性：不良反应温和可控，老年患者需警惕神经毒性

贝林妥欧单抗的整体安全性良好，125个治疗周期中未出现治疗相关死亡。最常见的不良反应为CRS和血液学毒性：

CRS：3^~4级发生率仅1.6%（2/125），且仅见于R/R患者，其余均为1^~2级，经对症治疗后缓解；
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：3^~4级发生率为3.2%（4/125），均发生于化疗延迟患者，且发生ICANS的患者中位年龄（160个月）显著高于未发生者（73个月），提示大龄儿童是ICANS的高危人群；
血液学毒性：3^~4级中性粒细胞减少在化疗延迟患者中发生率较高（32.4%），3^~4级血小板减少在R/R和CR-MRD⁺患者中发生率为8.2%，均无严重出血事件发生。

风险因素：高 MRD、不良细胞遗传学等预测治疗失败

单因素和多因素分析明确了儿童B-ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗失败的关键风险因素：

单因素分析显示，不良细胞遗传学（KMT2Ar、BCR-ABL1、TCF3-HLF）、CD19^⁺B细胞计数低、BCR-ABL1阳性与治疗响应不佳相关（P均<0.05）；
多因素分析证实，高MRD负荷（P=0.014）、不良细胞遗传学（P=0.025）是治疗失败的独立风险因素，BCR-ABL1阳性有趋势意义（P=0.065）。

此外，R/R患者中，接受减瘤化疗后再行贝林妥欧单抗治疗的CR率（86.4%）略高于直接使用贝林妥欧单抗的患者（75.0%），但差异无统计学意义（P=0.589），提示减瘤化疗并非必需，部分患者可直接获益于贝林妥欧单抗。

研究总结：贝林妥欧单抗成儿童B-ALL多场景核心药物，精准分层优化预后

这项中国多中心回顾性研究首次全面证实，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL的三类核心治疗场景中均具有显著价值：作为R/R患者的挽救治疗，能实现81.8%的CR率和72.7%的MRD阴性CR率，显著改善生存；作为CR-MRD⁺患者的抢先治疗，MRD阴性率达82.5%，1年OS率达100%；作为化疗延迟患者的桥接治疗，能持久维持MRD阴性，保障治疗连续性。同时，药物安全性良好，严重不良反应发生率低，仅年长儿童需警惕ICANS风险。

总体而言，该研究为贝林妥欧单抗在儿童B-ALL中的多元化应用提供了坚实的临床证据，证实其不仅是R/R患者的重要挽救药物，更是MRD阳性和化疗延迟患者的关键治疗选择。随着精准分层治疗的推进，贝林妥欧单抗有望进一步优化儿童B-ALL的治疗格局，为不同风险等级的患者带来个体化的治愈希望。

参考文献

Zhang, Na, et al. "Blinatumomab demonstrates MRD eradication in MRD-positive/chemotherapy-delayed pediatric B-ALL and high response in relapsed/refractory cases: a multicenter cohort study." Frontiers in Immunology 16 (2025): 1607138.

责任编辑：Mathilda
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