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贝林妥欧单抗桥接异基因造血干细胞移植疗效显著，为儿童及青年B-ALL治疗提供新希望

02月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的发展彻底改变了高危及复发难治性（R/R） B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗格局。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈高危、R/R B-ALL的重要手段，而移植前实现MRD阴性完全缓解（CR）是降低移植后复发风险、改善长期生存的核心关键。临床中，贝林妥欧单抗治疗后常序贯allo-HSCT，但该药物对儿童及青年B-ALL患者allo-HSCT结局的具体影响，包括对移植后复发、生存、移植物抗宿主病（GvHD）等的作用，尚未得到充分阐明。近日，发表于Haematologica杂志的一项意大利单中心回顾性研究揭示了贝林妥欧单抗在儿童及青年B-ALL患者allo-HSCT前的重要临床价值。研究证实，将贝林妥欧单抗作为allo-HSCT前的末次巩固治疗，能显著提升患者MRD转阴率，降低移植后复发风险和非复发性死亡率（NRM），且不影响后续抗CD19 CAR-T等挽救性免疫治疗的疗效，为高危、复发/难治儿童及青年B-ALL的移植治疗优化提供了关键证据。

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研究方法：单中心回顾性分析，聚焦移植后核心临床结局

该研究为单中心回顾性分析，纳入意大利罗马IRCCS Bambino Gesù儿童医院2016年至2023年间，接受贝林妥欧单抗作为末次治疗并序贯allo-HSCT的78例儿童及青年B-ALL患者，患者中位移植年龄8岁，年龄范围1^~25岁，随访截止至2023年12月31日，中位随访时间23.23个月。

研究的主要终点为患者2年总生存（OS）率、无病生存（DFS）率、累积复发率（CIR）和非复发性死亡率（NRM）；次要终点包括急性/慢性移植物抗宿主病（aGvHD/cGvHD）累积发生率、中性粒细胞和血小板恢复情况、移植后感染及非感染并发症、免疫重建情况，以及2年无移植物抗宿主病无复发生存率（GRFS）。

研究结果：疗效优异且安全性良好，联合奥加伊妥珠单抗进一步降低复发风险

研究结果显示，贝林妥欧单抗桥接allo-HSCT的治疗方案在儿童及青年B-ALL患者中展现出高疗效、低毒性的显著优势，且不同亚组患者均能从中获益，同时未影响后续挽救治疗的效果。

核心生存结局优异，NRM极低

全队列患者的2年OS率达89.2%，2年DFS率为72.2%，展现出良好的长期生存获益；非复发性死亡率极低，2年NRM仅为2.6%，仅2例患者因移植相关原因死亡（1例特发性肺炎、1例播散性腺病毒感染），且未出现窦状隙阻塞综合征（SOS）或移植相关血栓性微血管病（TMA）病例。

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图1. 队列的生存分析

移植后复发是主要的治疗失败原因，全队列2年CIR为25.2%，16例患者出现移植后复发，中位复发时间为移植后9个月，但所有复发患者的白血病原始细胞均为CD19阳性。针对复发患者的挽救治疗中，10例接受CD19 CAR-T治疗、2例接受奥加伊妥珠单抗治疗，复发后2年OS率达52.7%，提示贝林妥欧单抗预处理不会影响后续抗CD19靶向免疫治疗的疗效。

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图2. 队列中CIR和NRM的分析

贝林妥欧单抗高效清除MRD，移植前MRD状态不影响预后

贝林妥欧单抗对MRD的清除能力显著，26例治疗前难治/MRD阳性的患者中，76.9%（20例）经治疗后实现MRD阴性；其余6例未转阴患者的MRD水平也极低（中位 2×10^-4），且这6例患者均未出现移植后复发。最终92.4%的患者在allo-HSCT前达到MRD阴性，证实贝林妥欧单抗能有效实现并维持MRD阴性状态，为allo-HSCT奠定良好基础。

值得注意的是，移植前少量MRD阳性（＜3.5×10^-4）并未对患者预后产生不利影响，且高风险细胞遗传学特征（如KMT2A重排、费城染色体阳性等）也未增加移植后复发风险，提示贝林妥欧单抗的治疗效果与患者的遗传异常类型无关。

缓解期与奥加伊妥珠单抗联用显著影响复发风险

按移植时缓解期分层分析显示，首次完全缓解（CR1）行allo-HSCT的患者预后更优，2年DFS率达92.9%，且移植后无复发（CIR为0%）；第二次及以上缓解（CR2/3）患者的2年DFS率为68.5%，2年CIR达29.9%，虽预后略逊于CR1患者，但仍保持了较好的疾病控制效果。

对于CR2/3患者，奥加伊妥珠单抗与贝林妥欧单抗的序贯使用能显著降低复发风险：接受该联合方案的患者2年CIR仅9.5%，而未接受奥加伊妥珠单抗的患者达40.4%，且联合方案组的2年DFS率呈现更高趋势（86.7% vs 59.6%），提示CD22与CD19的双靶点靶向治疗能实现更深层次的疾病缓解，进一步降低移植后复发风险。此外，采用“奥加伊妥珠单抗 + 贝林妥欧单抗”无化疗方案的患者，预后与含化疗方案患者无差异，为无法耐受化疗的患者提供了新选择。

安全性良好，贝林妥欧单抗周期数影响GvHD发生

全队列的移植相关毒性可控，2年2^~4级aGvHD累积发生率为12.8%，cGvHD为13%，中重度cGvHD仅4.6%，2年GRFS为68.4%。唯一与贝林妥欧单抗相关的安全性差异为给药周期数：接受2个周期贝林妥欧单抗的患者，2^~4级aGvHD累积发生率显著高于1个周期患者（47.8% vs 11.0%），且cGvHD呈现升高趋势（25.6% vs 8.0%），多因素分析证实贝林妥欧单抗2个周期是aGvHD发生的独立危险因素。此外，贝林妥欧单抗的B细胞耗竭作用使18例ABO主要不相容的患者异凝集素滴度极低，无需特殊干预即可顺利完成移植，未出现相关不良反应，进一步体现了该方案的临床实用性。

研究总结：贝林妥欧单抗成儿童青年B-ALL移植桥接优选，双靶点联合为复发患者新方向

这项目前样本量最大的儿童及青年B-ALL贝林妥欧单抗桥接allo-HSCT的研究，首次明确了该治疗方案的临床价值：贝林妥欧单抗能高效清除MRD，使超90%的患者在移植前达到MRD阴性，显著改善患者移植后的OS和DFS，且非复发性死亡率极低，安全性良好，是儿童及青年高危、R/R B-ALL患者allo-HSCT前的优选桥接治疗方案。

总体而言，这项研究为贝林妥欧单抗在儿童及青年B-ALL allo-HSCT中的应用提供了坚实的临床证据，证实其能有效桥接移植并改善患者长期预后，同时为移植前的治疗方案优化提供了方向——尤其是CD19与CD22双靶点的联合靶向治疗，有望成为复发难治性患者的标准治疗策略，推动儿童及青年B-ALL移植治疗向更高效、更安全、更精准的方向发展。

参考文献

Algeri, Mattia, et al. "Outcomes of Children and Young Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Given Blinatumomab As Last Consolidation Treatment before Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation." Blood 144 (2024): 3561.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：htt