表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代和创新治疗策略的开发正在不断重塑非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。尽管第三代EGFR-TKI单药已成为EGFR经典突变晚期NSCLC的标准一线治疗，但单药疗效瓶颈及耐药后的异质性仍是临床挑战。临床前研究证实，联合治疗可通过多种信号通路协同作用，最大限度提升疗效[1]。因此，探索以三代EGFR-TKI为基础的联合治疗策略成为当前的研究热点。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀康复大学青岛中心医院张小涛教授，盘点晚期EGFR突变NSCLC一线靶向治疗研究新进展。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
MARIPOSA是一项全球III期随机对照研究，对比了埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼一线治疗EGFR 经典突变（Ex19del 或 L858R）晚期NSCLC的疗效。2025 ELCC公布的OS最终分析显示[2]，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS（mOS）尚未达到（95% CI: 42.9-NR），而奥希替尼组为36.7个月（95% CI: 33.4-41.0）。联合治疗组显著降低了 25% 的死亡风险（HR=0.75, 95% CI: 0.61-0.92, P<0.005）。两组生存曲线呈“鱼尾形”分离，且随时间推移持续扩大，预计mOS改善超过 1 年。在亚洲人群亚组中，联合治疗同样显示出显著获益，死亡风险降低26%，mOS尚未达到 vs 38.4个月（HR=0.74, 95% CI: 0.56-0.97）[3]。对于基线存在脑转移、肝转移、TP53共突变或ctDNA阳性的高危患者，埃万妥单抗+兰泽替尼组的PFS 获益更为显著，疾病进展或死亡风险降低 31-42%[4-6]。在耐药机制方面，与奥希替尼相比，联合治疗组的MET扩增发生率显著降低约4倍（3.4% vs 13.1%），EGFR继发耐药突变降低约5倍（1.4% vs 7.6%），改变了疾病的生物学演化轨迹[7]。
在安全性方面，埃万妥单抗+兰泽替尼的不良事件（AE）多为1-2级，主要发生在前4个月，长期随访未发现新信号。通过预防性管理策略（如 COCOON皮肤管理方案、SKIPPirr输注反应预防方案及前4个月预防性抗凝），可显著降低 AE 发生率并提升患者耐受性[2]。此外，PALOMA-3研究验证了埃万妥单抗皮下注射（SC）联合兰泽替尼对比静脉输注（IV）联合兰泽替尼的非劣效性。结果显示，SC组不仅药代动力学非劣效，且显著降低了38%的死亡风险（HR=0.62, 95% CI: 0.42-0.92, P=0.02）。SC制剂将给药时间从数小时缩短至 5 分钟以内，并将给药相关反应（ARR）发生率降低至五分之一，大幅提高了治疗便利性和患者满意度[8, 9]。
FLAURA2研究的最终OS分析显示，奥希替尼联合化疗组mOS达到47.5个月，较奥希替尼单药组（37.6 个月）延长9.9个月（HR=0.77, 95% CI: 0.61-0.96, P=0.02）[10]。然而，亚组分析提示亚裔患者OS无统计学显著获益（HR=0.80, 95% CI: 0.57-1.12）[11]。
AENEAS2研究是一项针对中国人群的III期研究，结果显示阿美替尼联合化疗组的BICR评估mPFS 达到28.9个月，显著优于单药组的18.9个月（HR=0.47, 95% CI: 0.37-0.60, P<0.0001）。PFS 获益在所有预设亚组中一致。尽管OS数据尚未成熟，但已观察到获益趋势（HR=0.44, 95% CI: 0.31-0.64）。安全性方面以血液学毒性为主，未发现新信号[12]。
ACROSS2研究针对携带EGFR敏感突变伴抑癌基因突变的患者，探究了阿美替尼联合化疗的疗效和安全性。研究结果显示，阿美替尼联合化疗将mPFS 从16.5个月延长至19.8个月（HR=0.55, 95% CI: 0.34-0.91, P=0.021），ORR和DCR均有数值提升，且安全性可控[13]。
BL-B01D1（EGFR×HER3 双特异性 ADC）联合奥希替尼的一项II期研究显示，在2.5 mg/kg 剂量组中，一线治疗ORR达到100%，12个月PFS率为 92.1%。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血液学毒性[14]。目前相关III期临床研究（NCT06838273）正在进行中。
EGFR非经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
PAPILLON研究结果显示，埃万妥单抗联合化疗（ACP）一线治疗EGFR Ex20ins突变NSCLC，较单纯化疗显著延长PFS（11.4 个月 vs 6.7 个月; HR=0.40, 95% CI: 0.30-0.53, P<0.001），且在中国亚组中PFS获益数值上更优（12.3个月）。尽管对照组有66% 的患者交叉接受埃万妥单抗治疗，ACP组仍显示出OS获益趋势（HR=0.675, 95% CI: 0.42-1.09）[15, 16]。
PALOMA-2研究队列2探索了皮下注射埃万妥单抗（Q3W）联合化疗用于EGFR 20ins患者一线治疗的疗效。结果显示研究者评估的ORR为76%，ICR评估的ORR为77%，PFS为12.2个月，疗效与 PAPILLON研究一致，且ARR发生率更低（6% vs 历史 IV 数据的 42%）[17]。
CHRYSALIS-2研究Cohort C评估了埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治EGFR非经典突变（如 G719X, L861X, S768X 等）的疗效。结果显示，初治人群 ORR为 57%，mPFS达 19.5 个月，且在不同突变亚型中均观察到肿瘤缓解[18]。将CHRYSALIS-2 Cohort C数据与真实世界中接受EGFR-TKI单药治疗的患者进行匹配分析，结果显示埃万妥单抗联合兰泽替尼组在至治疗停止时间（TTD）和OS上均有明显获益趋势，提示联合治疗优于TKI单药[19]。
总结与展望
在EGFR经典突变领域，三代EGFR-TKI单药治疗虽为标准方案，但在高危人群及长期生存上仍有提升空间。以三代TKI为基础的多种联合治疗策略正在突破一线治疗困局。埃万妥单抗+兰泽替尼在 EGFR经典突变一线治疗中展现出超越奥希替尼单药的持久生存获益（mOS 改善预计超 1 年），结合皮下制剂的便利性及完善的不良反应管理策略，有望树立新的治疗标杆。
在EGFR非经典突变领域，EGFR非经典突变的高度异质性带来远超经典突变的疾病复杂性和难治性，存在较大未被满足的治疗需求。PAPILLON是目前唯一在EGFR ex20ins一线取得阳性结果的III期临床研究。因此，PAPILLON研究确立了埃万妥单抗联合化疗在Ex20ins的一线治疗地位。值得关注的是，埃万妥单抗皮下注射剂型在EGFR经典和非经典突变领域的应用均取得了积极结果，这对提升治疗安全性，便利性和患者满意度具有重要意义。综上所述，晚期EGFR突变NSCLC的一线靶向治疗正向着更精准、更强效的联合治疗模式迈进。
“青岛市拔尖人才”/区政协委员
立体定向放疗科主任兼日间诊疗中心主任，市癌症中心办公室副主任；兼肿瘤防治中心主任（2012-2022），兼国际医疗门诊部主任（2014-2017）
中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国中西医结合学会肿瘤营养委员常委
山东省康复医学会肿瘤康复专业委员会主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主任委员/小细胞肺癌委员会副主任委员 /肿瘤营养与支持委员会副主任委员
山东省研究型医院协会放射肿瘤分会 副主任委员
山东临床肿瘤学会放射肿瘤分会副主委委员/患教委员会副主委委员
山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员
山东医学伦理学会肿瘤伦理分会副会长
青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗委员会主任委员
青岛市攀峰学科骨干和青岛市肿瘤学科带头人
青岛市卫健委日间诊疗质控管理中心主任
《Journal of Clinical Oncology，JCO肺癌中文专刊》编委；《中华肿瘤防治杂志》编辑审稿人
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Approved Date:2026-2-11
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