对于激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）早期乳腺癌患者而言，尽管治疗手段持续丰富，复发风险仍是悬在头上的“达摩克利斯之剑”[1]。多项研究显示，传统辅助内分泌治疗无法满足HR+/HER2-早期乳腺癌高复发风险患者的治疗需求——部分患者在治疗后5年内复发，亟待探索更优的辅助治疗策略[2-3]。CDK4/6抑制剂是一种抑制细胞周期的治疗药物，其在HR+/HER2-早期乳腺癌的探索为这类患者辅助治疗带来了跨越式升级。NATALEE研究证实，瑞波西利3年辅助治疗可显著改善广泛II-III期乳腺癌（包括N+和N0伴高危因素）患者的无病生存期（iDFS）[4]，这一研究也树立了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的新标准。对于术后复发风险呈特定特征的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，瑞波西利3年辅助治疗如何带来显著的临床获益？【肿瘤资讯】特邀深圳市人民医院胡泓教授聚焦复发风险高峰及分子层面潜在机制深度解读。
揭示肿瘤复发机制，充足的CDK4/6抑制剂治疗时长为HR+早期乳腺癌患者带来更多治愈可能
早期乳腺癌患者术后，体内常残留常规影像学检查无法检出的微转移细胞或持久性肿瘤细胞，这些处于“休眠”状态的细胞可能是导致疾病复发的原因之一[5]。若能将这些“休眠”的肿瘤细胞长期抑制，或诱导其进入不可逆的“衰老”状态，则可降低复发风险。多年来，对于复发风险更高的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，延长内分泌治疗时间是重要的治疗策略。ATLAS、aTTom等研究证实，将他莫昔芬的标准治疗时长从5年延长至10年，可显著降低远期复发风险并改善总生存期[6,7]。
在CDK4/6抑制剂的早期辅助治疗探索中，不同研究不同治疗时长也得到了不同的结果。PALLAS和PENELOPE-B研究中，哌柏西利1年或2年辅助治疗方案未观察到显著生存获益[8,9]。随后，monarchE研究探索了2年阿贝西利辅助治疗方案并取得阳性结果[10]。NATALEE研究则创新性采用3年瑞波西利辅助治疗方案，在广泛II-III期早期乳腺癌高复发风险患者中取得了出色的疗效[4]。由此可见，对于复发风险更高的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，延长辅助治疗时间可能是潜在的有效治疗策略。
从作用机制而言，CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期，从而抑制癌细胞增殖，并驱动癌细胞进入不可逆的“衰老”状态[11,12]。与此同时，CDK4/6抑制剂还可通过免疫调节的作用[13,14]，协同增强机体抗肿瘤能力。然而，短期药物干预仅能诱导肿瘤细胞进入可逆的细胞周期阻滞或静止期，处于该状态的肿瘤细胞虽停止增殖，但并未真正发生凋亡；一旦停药，这些肿瘤细胞可能在微环境的刺激下重新进入细胞周期并增殖，最终导致疾病复发[15]。这也提示，充足的CDK4/6抑制剂用药时长可以使药物有效发挥疗效，改善患者预后。
覆盖术后复发高峰，NATALEE研究证实瑞波西利3年辅助治疗有效降低患者复发风险
真实世界研究描绘了HR+/HER2-早期乳腺癌的复发特征。美国M.D.Anderson肿瘤中心及中国复旦大学附属肿瘤医院的回顾性研究均显示，雌激素阳性（ER+）早期乳腺癌患者的复发风险在3年左右达到峰值（图1，图2）[17,18]。在HR+乳腺癌中，ER+的患者占比超过95%[19]。可见，绝大部分HR+乳腺癌患者在3年经历复发高峰。
NATALEE研究创新性设计了3年瑞波西利辅助治疗时长，精准覆盖HR+早期乳腺癌复发高峰，为广泛II-III期乳腺癌（含N+和N0伴高危因素）患者提供了疗效确切的治疗选择[4]。5年随访结果显示，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂可显著改善患者5年iDFS，降低患者远处复发或转移风险30%，并且Kaplan-Meier生存曲线已经观察到总生存期（OS）获益趋势，降低患者死亡风险20%[4]。在安全性方面，瑞波西利可感知不良反应发生率低，对生活质量影响小[20]。基于NATALEE研究的坚实证据，国内外权威指南均将瑞波西利纳入HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗推荐[21-23]。至此，NATALEE研究重塑了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗格局，建立了CDK4/6抑制剂强化辅助新标准。
结语
早期乳腺癌的治疗目标是治愈。然而，传统标准治疗后，患者体内仍可能存在“休眠”的肿瘤细胞，最终导致早期乳腺癌进展为不可治愈的转移性疾病。对于HR+/HER2-早期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂是强化辅助治疗的有效手段。从CDK4/ 抑制剂的治疗机制来看，持续且长期的治疗是确保其疗效的重要条件。NATALEE研究创新性纳入广泛II-III期乳腺癌高复发风险患者，采用瑞波西利400mg持续治疗3年的辅助治疗方案，精准覆盖术后3年复发高峰，显著降低疾病复发风险和远处转移风险[4]。与此同时，瑞波西利方案以不可感知的不良反应为主，全面保障患者生活质量，助力更多HR+HER2-乳腺癌患者有效降低复发风险，实现治愈目标。
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