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【廖宁教授专栏——与您同行】解码BRAF基因：从基础功能到临床检测与管理

02月04日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

BRAF基因介绍

大家好。

今天我们将探讨一个具有重要意义的原癌基因—BRAF。BRAF基因全名是“B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase”，定位于人类第7号染色体（7q34），是RAS/MAPK信号通路的核心组分。该基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化MEK蛋白，激活ERK信号级联，进而调控细胞生长、分化、凋亡和迁移。BRAF蛋白在胚胎发育、组织稳态和细胞响应外部信号中发挥重要作用。

BRAF基因的致病性变异主要包括点突变、插入/缺失、重排和拷贝数变异，其中点突变最为常见（约占90%）。BRAF体细胞变异（如V600E）在多种癌症中常见，包括黑色素瘤（约50%）、结直肠癌（约10%）和甲状腺癌（约45%）。胚系BRAF变异相对罕见（占所有BRAF变异的<1%），多为单位点错义突变，与遗传性综合征密切相关，如努南（Noonan）综合征、心-面-皮肤综合征（Cardio-facio-cutaneous Syndrome，CFCS）等。这些综合征常表现为发育异常、心脏缺陷和癌症易感性，包括白血病、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤等。

BRAF基因突变的临床意义

1.遗传风险

BRAF胚系变异是CFCS的主要遗传病因（约占CFCS病例的75-80%）。CFCS是一种常染色体显性遗传病，患病率约1:810,000。CFCS的特征包括心脏异常、独特的颅面外观和皮肤异常，受影响的个体通常有某种形式的神经和/或认知迟缓，多数存在进食问题、发育不良及眼部异常。因为RAS-MAPK通路慢性激活导致的基因组不稳定性，CFCS患者出现恶性肿瘤的风险可能升高。

另一种与BRAF胚系变异相关的遗传性疾病是努南综合征（NS），据报道发病率约1/2500-1/1000，约2%的NS存在相关的BRAF胚系变异。NS患者常见特征性面部、身材矮小、先天性心脏缺陷和不同程度的发育迟缓，其他可能表现包括颈部宽或蹼状、胸形异常伴上部隆胸和下部漏斗胸、隐睾、各种凝血缺陷、淋巴发育不良和眼部异常，多达四分之一的受影响个体有轻度智力障碍。患有 NS 的人患儿童癌症的风险是没有 NS 的人的八倍。20 岁时的总体癌症风险估计为 4%。

2. 治疗选择

BRAF V600E体细胞突变是多种恶性肿瘤的常见驱动变异，已有维莫非尼、达拉非尼等多种靶向药物，在黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤的治疗中获批使用。

胚系BRAF突变患者的治疗策略尚不明确，管理主要依赖于综合征的多学科综合治疗。尽管有将BRAF或MEK抑制剂用于CFCS或NS治疗的报道，但其有效性尚待进一步评估。对于伴有胚系BRAF变异的肿瘤患者，治疗可能需个体化评估。

3. 预后评估

BRAF V600E体系突变既往被认为是不良预后指标，不过目前靶向治疗可显著改善患者预后。

目前尚无统一标准评估BRAF胚系突变对肿瘤预后的影响。部分研究提示，胚系突变可能提示较早肿瘤发生年龄或更具侵袭性，但需更多临床数据支持。

BRAF基因突变检测方法

BRAF V600E是多种癌种推荐检测的重要体细胞变异位点[1] ，可以用定量PCR、二代测序或一代测序进行检测。使用变异型抗体（VE1单克隆抗体）的IHC可特异性鉴定其表达产物，可作为筛查的补充手段。
对于BRAF胚系变异的检测需要使用白细胞进行。临床上常用的方法主要包括：
1. 一代测序：检测金标准，可发现新变异，但敏感度较低、通量低，成本较高。
2. NGS：可识别已知或新的变异，可以与其他基因合并检测，技术要求和成本较高。
3. MLPA：主要针对拷贝数变异（占比极低），特异性高，可以作为一代测序或NGS的补充。

临床指征与建议检测人群

1.推荐检测人群

建议以下人群接受BRAF胚系致病变异的检测：

疑似CFCS或NS的患者（先证者），应通过分子遗传学检测进行确诊，检测范围应包括BRAF及其他疾病相关基因。
先证者的后代，应接受先证者所具备变异的检测。
先证者的父母可能存在可遗传的胚系变异，建议对其进行分子遗传学检测。
先证者父母受到影响的情况下，其同胞兄弟姐妹具有较高风险，应接受检测。
如果先证者的父母一方受到影响，则其家庭成员可能存在致病变异，推荐进行级联检测。

2.管理建议

对于确诊CFCS或NS的患者，应进行多学科综合评估其疾病状况，并针对性制定综合性治疗。患者应持续进行检测随访，关注其成长、神经系统、心血管系统、皮肤等方面的临床指征。由于患者发生肿瘤的风险可能较高，应持续监测其肿瘤发生状况。

建议对患者的父母及高危亲属提供遗传咨询。对于发现致病性变异的家庭成员，可以进行产前和植入前基因检测。

总结

BRAF胚系突变与多种遗传性疾病有关，患者通常存在多个系统的发育问题。存在BRAF胚系致病突变的患者可能有较高的肿瘤发生风险，但目前对此类人群的研究还十分匮乏。BRAF基因胚系变异的检测可以助力罕见病确诊，有助于患者的长期监测治疗和整个家系的遗传风险管理。

参考文献

1.       Rauen KA. Cardiofaciocutaneous Syndrome. 2007 Jan 18 [Updated 2023 Feb 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1186/
2.       Roberts AE. Noonan Syndrome. 2001 Nov 15 [Updated 2025 Jun 5]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/
3.       Dunnett-Kane V, Burkitt-Wright E, Blackhall FH, Malliri A, Evans DG, Lindsay CR. Germline and sporadic cancers driven by the RAS pathway: parallels and contrasts. Ann Oncol. 2020 Jul;31(7):873-883. doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.291. Epub 2020 Mar 30. PMID: 32240795; PMCID: PMC7322396.
4.       Tajan M, Paccoud R, Branka S, Edouard T, Yart A. The RASopathy Family: Consequences of Germline Activation of the RAS/MAPK Pathway. Endocr Rev. 2018 Oct 1;39(5):676-700. doi: 10.1210/er.2017-00232. PMID: 29924299.
5.       Pierpont ME, Magoulas PL, Adi S, Kavamura MI, Neri G, Noonan J, Pierpont EI, Reinker K, Roberts AE, Shankar S, Sullivan J, Wolford M, Conger B, Santa Cruz M, Rauen KA. Cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2014 Oct;134(4):e1149-62. doi: 10.1542/peds.2013-3189. Epub 2014 Sep 1. PMID: 25180280; PMCID: PMC4179092.
6.       Noonan Syndrome Guideline Development Group. Management of Noonan Syndrome – A Clinical Guideline. University of Manchester: DYSCERNE. Available online. 2010. Accessed 3-16-22.
7.       中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（2023版）

责任编辑：Annie
排版编辑：Hanna