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【廖宁教授专栏——与您同行】APC基因全景扫描：从Wnt通路负调控机制、家族性息肉病风险分层到预防性诊疗策略

01月27日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

APC基因介绍

大家好。今天我们将探讨一个重要的肿瘤抑制基因——APC。

APC基因全名是“APC regulator of Wnt signaling pathway”，其中“APC”是“Adenomatous Polyposis Coli（结肠腺瘤性息肉病）”的缩写，定位于人类第5号染色体长臂（5q22.2）。该基因编码的APC蛋白是Wnt信号通路中的核心组分，其主要功能是与β-连环蛋白（β-catenin）结合，促进其磷酸化和降解，从而阻止β-连环蛋白在细胞核内积累并激活下游促增殖靶基因（如c-MYC、Cyclin D1）的转录。APC蛋白在维持结肠上皮细胞稳态、控制细胞增殖与分化中起着至关重要的作用。

图一

APC的体细胞变异在散发性结直肠癌中高频发生（约60%-80%），多为导致蛋白功能丧失的截短突变，是结直肠癌发生的关键早期事件之一。APC的胚系突变可导致家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），会显著提高结直肠癌的发生风险。

APC基因突变的临床意义

1.遗传风险

APC胚系突变是家族性腺瘤性息肉病（FAP）和轻表型FAP（AFAP）的主要致病原因，大约1%的结直肠癌由此类突变所致。经典型FAP是一类常染色体显性遗传病，患病率估计在 1：6,850 到 1：31,250之间。典型FAP患者的特征是在10-30岁时期（平均年龄16岁）会出现数百至数千个腺瘤性结肠息肉。如果不进行结肠切除，患者一生中发生结直肠癌的风险接近100%，癌症确诊年龄约39岁（范围为34-43岁）。AFAP患者的结肠息肉数量较少（10-小于100个，平均30个），结直肠癌风险相对较低但仍显著高于普通人群（大约70%）。此外，患者还有结肠外表现，包括胃和十二指肠息肉、骨瘤、牙齿异常、先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）、良性皮肤病变、硬纤维瘤、肾上腺肿块和其他相关癌症（包括小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤、肝母细胞癌、胃癌等）。

APC启动子IB的杂合突变与胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）有关，这是一种罕见的疾病。GAPPS 的特征是近端胃息肉病，胃腺癌风险增加（终生胃癌风险13%-25%），大多数报告的个体没有十二指肠或结肠受累。

2. 治疗选择

目前尚无针对APC突变本身的靶向治疗药物。对于APC胚系变异携带者，治疗核心是癌症预防与早期干预，包括定期筛查和预防性手术。有些研究报道舒林酸可控制腺瘤生成，但目前尚缺少有力证据显示其对癌症预防有效，仅作为辅助手段用于患者管理。

3. 预后评估

APC胚系变异携带者的预后与基因突变位置（基因型-表型关联）和临床管理密切相关。位于密码子178-309以及409-1580之间的突变（如1309位点），通常与经典型FAP相关，息肉数量多，癌变风险高；5'端（密码子157之前）、3'端（密码子1595之后）以及9号外显子选择性剪切区（312-412密码子）的突变则多与AFAP相关，息肉数量少，发病年龄晚。位于1250～1464密码子的突变通常会导致严重的息肉病表型（>1000枚息肉，发病年龄多<20岁，结直肠息肉恶变早，其结直肠癌的中位发病年龄34岁）。某些特定突变据报道可能与其他肠道外肿瘤或疾病表型的发生风险相关，例如密码子 697-1224范围的突变被报道与脑部肿瘤高风险相关。

APC基因突变检测方法

接下来我们来介绍一下NBN 的检测方法。

图片2.png

图二

APC胚系变异主要为点突变和小插入/缺失，少数为大片段拷贝数变异。临床上常用的检测方法主要包括：

NGS：通常采用包含APC基因的多种基因panel进行检测，可高效识别点突变和小插入/缺失，是首选的初筛方法。但对平台要求较高，成本也相对较高，需要专业解读。
一代测序（Sanger测序）：具有高准确性，是检测点突变和小插入/缺失的金标准，但通量较低。目前主要用于筛查结果的验证，或对已知突变进行靶向检测。
MLPA：用于检测大片段缺失或重复的高灵敏度技术，但无法识别点突变。可以作为NGS或一代测序的补充，覆盖拷贝数变异的检测需求。

临床指征与建议检测人群

1. 疑似腺瘤性息肉病患者应考虑进行包括APC基因在内的多基因胚系变异检测，标准为：

具有以下至少一项标准，建议检测：

累积腺瘤≥20个
家族中已知存在腺瘤性息肉病相关基因
多灶性/双侧先天性视网膜色素上皮肥厚（CHRPE）
乳头状甲状腺癌的筛状-桑椹胚型变体
家族中有息肉病史且家族成员不愿/无法进行检测

具有以下至少一项标准，考虑检测：

累积腺瘤10-19个
硬纤维瘤
肝母细胞瘤
单侧CHRPE
符合锯齿状息肉病综合征（SPS）标准且至少存在部分腺瘤

仅通过肿瘤基因检测发现携带P/LP APC变异的癌症患者，满足以下条件应考虑进行胚系检测

重新评估个人及家族病史后，符合上述任一腺瘤性检测标准者
年龄<30岁且确诊任何癌症的患者

2. 管理建议

对APC胚系致病/可能致病变异携带者的管理是一个贯穿终身的、多学科协作的过程。

典型FAP患者推荐从10-15岁起间隔1-2年进行结肠镜检查，切除>5 毫米的息肉。根据息肉负荷决定预防性结直肠切除术时机，通常建议其在青春期或青年期行预防性切除术。术后仍需定期监测残留肠道的状况。此外患者应接受十二指肠、胃、甲状腺等肠外肿瘤相关的定期检查。NCCN指南关于经典型FAP患者监测的建议。

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图三

AFAP患者可以考虑在青春期后期（18-20岁）起1-2年为周期进行结肠镜检查和息肉切除，并考虑进行预防性切除术。此外，患者应结合风险情况，接受十二指肠、壶腹、胃和其他肿瘤的筛查。NCCN指南关于AFAP患者治疗及监测的建议。

图片4.png

图四

预防性全结肠或全结直肠切除手术是FAP的治疗方式。对于明确/怀疑存在结直肠癌、或腺瘤存在高级别异型增生的患者，建议限期手术；对于出现症状(如胃肠道出血)、有多个6～10mm息肉且无法通过内镜清除、或连续检查中发现息肉明显增多的患者，建议早期手术；对于年龄<18岁、无严重息肉病且无早期癌症家族史或严重基因型的患者，结直肠切除术的时间可以个体化。如手术延迟，则建议每年进行1～2次结肠镜检查。

对于GAPPS，目前尚缺少的完善管理办法。一些专家建议从15岁起进行胃镜检查和息肉切除，并在发现进展性肿瘤的情况下考虑手术治疗，也有专家建议在30岁左右进行预防性胃切除术。

如发现APC基因胚系突变，需对一级亲属开展遗传学评估和基因检测。推荐未成年者开始基因筛查的年龄是10～12岁。应与育龄期FAP患者讨论生殖阻断和产前基因检测（植入前胚胎遗传学诊断）等优生相关事宜。

总结

APC胚系突变是FAP的分子基础，携带者具有结直肠癌及多种相关肿瘤的高度风险，具有遗传性和癌变风险。通过早期基因检测、定期筛查和适时干预，可显著降低相关肿瘤的发生率和死亡率。通过基因检测发现APC突变携带者及其家族成员，进行个体化监测与时机精准的手术干预，是实现精准预防和治疗的关键。

参考文献

1. Yen T, Stanich PP, Axell L, et al. APC-Associated Polyposis Conditions. 1998 Dec 18 [Updated 2022 May 12]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345/
2. Yang J, Gurudu SR, Koptiuch C, Agrawal D, Buxbaum JL, Abbas Fehmi SM, Fishman DS, Khashab MA, Jamil LH, Jue TL, Law JK, Lee JK, Naveed M, Qumseya BJ, Sawhney MS, Thosani N, Wani SB, Samadder NJ. American Society for Gastrointestinal Endoscopy guideline on the role of endoscopy in familial adenomatous polyposis syndromes. Gastrointest Endosc. 2020 May;91(5):963-982.e2. doi: 10.1016/j.gie.2020.01.028. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32169282.
3. NCCN Guidelines Version 1.2025 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric.
4. NCCN Guidelines Version 2.2025 Colorectal Cancer Screening.
5. 家族性腺瘤性息肉病诊疗指南（2025年版）
6. 结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）
7. 中国结直肠癌早诊早治专家共识（2023版）
8. 结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（2021版）

责任编辑：Annie
排版编辑：HYC