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肺向新生 | 娄广媛教授：2025 EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗盘点

01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗历程中，EGFR-TKI的迭代和创新治疗策略的开发从未停歇。尽管第三代EGFR-TKI单药已成为EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但其疗效仍有待提升，且对于合并高危因素（如CNS转移、肝转移、TP53通路异常）的患者疗效不尽如人意，耐药后治疗选择也颇为局限^[1-2]。如何突破单药治疗的困局，成为当前临床探索的焦点。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀浙江省肿瘤医院娄广媛教授，基于2025年最新数据，全面盘点EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的重磅进展。

临床前研究证实，EGFR-TKI联合治疗可通过多种信号通路共同作用，促进肿瘤细胞凋亡，从而延迟耐药发生并延长缓解持续时间（DoR）。目前，包括EGFR/MET双抗、化疗、抗血管生成药物及ADC等多种联合策略的研究数据不断涌现，为一线治疗格局带来了新的突破^[3]。

EGFR/MET双抗+三代EGFR-TKI

MARIPOSA研究是一项全球、随机对照III期临床研究，评估了埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效。研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组经BICR评估的mPFS达到23.7个月，较奥希替尼组（16.6个月）显著延长，降低疾病进展或死亡风险30%（HR=0.70；P<0.001）^[4]。在亚洲人群中，联合治疗组的mPFS数值优势更为明显，达到27.5个月（HR=0.65）^[5]。

在备受关注的总生存期（OS）方面，MARIPOSA研究最终分析显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼是首个较奥希替尼单药显著提高OS的方案。联合组降低了25%的死亡风险（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P<0.005），奥希替尼组mOS为36.7个月，而联合组尚未达到。生存曲线呈现“鱼尾形”分离，且随时间推移持续扩大，经多统计模型预测，联合组mOS有望达到57.7个月^[6-7]。值得一提的是，该联合方案在亚洲人群中同样取得了显著的OS获益（HR=0.74）^[8]。

此外，该联合方案在颅内控制方面也展现出显著优势。联合组的中位颅内PFS（icPFS）为25.4个月，3年icPFS率是奥希替尼组的2倍（36% vs 18%），且颅内缓解持续时间（icDoR）延长半年以上（35.7个月 vs 29.6个月）^[9]。

在机制上，埃万妥单抗联合方案通过胞内胞外深度抑制EGFR和MET通路，并协同免疫细胞导向活性，能显著改变疾病生物学演化轨迹。研究发现，联合治疗组MET扩增发生率降低约4倍，EGFR继发耐药突变降低约5倍^[10]。

针对埃万妥单抗相关的不良事件（AE），COCOON研究探索了皮肤加强管理策略。结果显示，采用包含口服抗生素、外用洗剂及保湿霜的预防性管理方案，可将中重度皮肤AE发生率降低近50%，显著提升了患者的生活质量和治疗依从性^[11]。同时，PALOMA-2研究探索了埃万妥单抗皮下制剂（SC）的应用。队列5数据显示，SC Q4W联合兰泽替尼一线治疗的ORR达87%，且给药相关反应（ARR）发生率低（12%），安全性良好^[12]。队列4结果也证实，从IV切换为SC剂型可显著提高治疗便捷性且不增加新的安全信号^[13]。COPERNICUS研究则正在进一步评估皮下制剂结合AE预防性管理（抗凝+护肤）的综合疗效与安全性^[14]。

化疗+三代EGFR-TKI

FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗一线治疗的价值。结果显示，奥希替尼联合化疗组的全人群OS达到47.5个月，较奥希替尼单药组（37.6个月）延长9.9个月，死亡风险降低23%（HR=0.77）^[15]。亚组分析提示，对于基线合并CNS转移、肝转移或TP53突变的高危人群，联合治疗均显示出一致的OS获益趋势^[16]。关于化疗的维持时间，探索性分析发现，随着培美曲塞维持治疗时间的延长，患者PFS呈现延长的趋势，但同时也需关注患者的耐受性^[17]。

ACROSS2研究聚焦于EGFR突变伴抑癌基因共突变的患者。结果显示，阿美替尼联合化疗（卡铂+培美曲塞）较阿美替尼单药显著改善了PFS（19.8个月vs16.5个月），联合组ORR为70.4%，DCR为92.6%，并且整体安全性可控^[18]。

抗血管生成+三代EGFR-TKI

抗血管生成药物与EGFR-TKI的联合疗法也展现出一定的潜力。FOCUS-A研究显示，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC，ORR达到80%，mPFS为25.1个月。对于基线伴CNS转移的患者，CNS PFS更是达到了33.2个月^[19]。

ADC+三代EGFR-TKI

新型ADC药物的加入为一线治疗提供了新思路。BL-B01D1（EGFR x HER3双抗ADC）联合奥希替尼一线治疗的研究中，2.5 mg/kg剂量组的ORR高达100%，12个月PFS率达到92.1%，显示出强劲的抗肿瘤活性^[20]。

总结

综上所述，三代EGFR-TKI单药治疗已不足以满足所有患者的临床需求。2025年多项重磅研究表明，以三代TKI为基础的联合治疗正在重塑一线治疗格局。其中，埃万妥单抗联合兰泽替尼凭借MARIPOSA研究的优异数据，实现了PFS和OS的双重突破，mOS预计超过4年，且在颅内控制和降低耐药变异方面具有独特优势。配合SC皮下制剂及全方位的AE预防管理策略，该方案有望成为EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的优选。同时，EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成药物和ADC等多元化模式的探索，也为不同特征的患者提供了丰富的治疗选择。

娄广媛

主任医师、硕士生导师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会委员
浙江省抗癌协会康复及姑息治疗专委会委员

参考文献

[1] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[2] Lu S, et al. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.
[3] Yang Z, et al. International journal of biological sciences, 2018, 14(2): 204.
[4] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[5] Shun Lu, et al. 2023 ESMO Asia LBA10.
[6] James Chih-Hsin Yang, et al. ELCC 2025 4O.
[7] James Chih-Hsin Yang, et al. N Engl J Med. 2025 Oct 30;393(17):1681-1693.
[8] Hidetoshi Hayashi, et al. 2025 ESMO Asia 972O.
[9] James Chih-Hsin Yang, et al. ELCC 2025 4O.
[10] Hidetoshi Hayashi, et al. 2025 WCLC.
[11] Girard N, et al. ELCC 2025 10MO.
[12] Susan C Scott, et al. 2025 WCLC MA08.05.
[13] Sun Min Lim et al. 2025 ELCC 58P.
[14] Balazs Halmos, et al. 2025 ESMO. 2082eTiP.
[15] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[16] Pasi A. Jänne, et al. 2025 ESMO LBA77.
[17] David Planchard, et al. 2025 ELCC 53P.
[18] Jie Wang, 2025 WCLC PL02.09.
[19] Baohui Han, et al. 2025 ELCC. Abstract 62P.
[20] Fei Zhou, et al. 2025 WCLC OA10.04.

CRC Code:EM-197093
Approved Date:2026-1-26

责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-TJ

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